| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypoparathyroidism |
| Hipoparatiroidismo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inappropriately low or undetectable levels of parathyroid hormone (PTH) circulated through the body |
| Niveles inadecuadamente bajos o no detectables de la hormona paratiroidea (PTH) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Biological Phenomena [G16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051315 |
| E.1.2 | Term | Congenital hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075900 |
| E.1.2 | Term | Primary hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021041 |
| E.1.2 | Term | Hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To test the hypothesis that rhPTH(1-84) treatment can result in superior improvements in the symptoms of hypoparathyroidism assessed by the hypoparathyroidism Symptom Diary (HPT-SD) symptom subscale compared with standard therapy. |
| Contrastar la hipótesis de que el tratamiento con rhPTH(1-84) puede dar lugar a una mejoría mayor de los síntomas de hipoparatiroidismo, evaluada mediante la subescala de síntomas del diario de síntomas de hipoparatiroidismo (HPT-SD), que el tratamiento convencional. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to test the hypotheses that rhPTH(1-84) treatment can result in superior improvements in:
Fatigue assessed by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) compared with standard therapy.
The physical component summary (PCS) derived from the 36-Item Short Form Health Survey version 2 (SF-36v2) acute version compared with standard therapy. |
Los objetivos secundarios fundamentales consisten en contrastar las hipótesis de que el tratamiento con rhPTH(1 84) puede dar lugar a una mayor mejoría de lo siguiente:
•El cansancio, según la Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónica-Cansancio (FACIT Cansancio), en comparación con el tratamiento convencional.
•El componente físico (PCS) de la versión 2 del cuestionario de salud abreviado de 36 preguntas (SF-36v2), versión a corto plazo, en comparación con el tratamiento convencional. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has an understanding, ability, and willingness to fully comply with study procedures and
restrictions.
2. Is able to voluntarily provide a signed and dated informed consent form before any study-related procedures are performed.
3. Is an adult male or female 18 to 85 years of age, inclusive.
4. In subjects 25 years of age or younger, has radiological evidence of epiphyseal closure based on X-ray of left wrist and left hand before randomization.
5. Has a history of hypoparathyroidism with onset 12 months or more before screening. The diagnosis of hypoparathyroidism is established based on hypocalcemia in the setting of inappropriately low serum PTH levels.
6. During the Week -3 screening visit, the subject reports by history at least 2 of the following symptoms related to hypoparathyroidism occurring within the 2 weeks before Week -3 visit: muscle cramps, muscle spasms or twitching, tingling, numbness, heaviness in arms or legs, physical fatigue, or slowed or confused thinking (brain fog).
7. Based on the results of the Hypoparathyroidism Symptom Diary (HPT-SD) administered
during the first week of the screening period (from Week -3 to Week -2 visits), the
subject reports at least 2 of the following symptoms that average at least moderate in
intensity: muscle cramps, muscle spasms or twitching, tingling, numbness, heaviness in
arms or legs, physical fatigue, or slowed or confused thinking (brain fog). Additionally,
the sum score of the HPT-SD symptom subscale (items 1-7) measured during the first
week of the screening period must be ≥6 (see Appendix 3). At least 4 responses must be
entered for each symptom.
8. Must be treated with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) alone or in conjunction
with calcium supplements.
If treated with active vitamin D alone, the subject must be taking ≥0.5 μg/day of calcitriol or ≥1.0 μg/day of alfacalcidol. If treated with <0.5 μg/day of calcitriol or <1.0 μg/day of alfacalcidol, the subject must have a history of inability to be successfully managed with a higher active vitamin D dose.
If the subject is treated with active vitamin D in conjunction with calcium supplements, the subject must be taking ≥0.25 μg/day of calcitriol or ≥0.5 μg of
alfacalcidol with ≥1000 mg/day of calcium supplement. If the subject is treated with <0.25 μg/day of calcitriol or <0.5 μg of alfacalcidol or <1000 mg/day of calcium supplement, the subject must have a history of inability to be successfully managed
on higher doses of at least one of these supplements
9. Has thyroid-stimulating hormone (TSH) results within normal laboratory limits at screening for all subjects not receiving thyroid hormone replacement therapy. For subjects on thyroid hormone replacement therapy, the thyroid hormone dose must have been stable for at least 4 weeks before screening, and serum TSH level must be within the
central laboratory normal range. A serum TSH level below the lower limit of the normal range but not undetectable in subjects treated with thyroid hormone may be allowed if there is no anticipated need for a change in thyroid hormone dose during the trial.
10. Has serum 25-hydroxyvitamin D levels ≥50 mmol/L (20 ng/mL) and <1.5 times the upper limit of normal (ULN) for the central laboratory normal range.
11. Has estimated glomerular filtration rate (eGFR) >30 ml/min/1.73m2.
12. Prior to randomization, is able to perform daily SC self-injections of study medication (or have a designee perform injection) via a multidose injection pen into the thigh.
13. Willing to use oral active vitamin D and calcium supplements provided for the study.
14. With regard to female subjects: women who are postmenopausal (12 consecutive months
of spontaneous amenorrhea and age more than or equal to 51 years) and women who are surgically sterilized can be enrolled. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at
randomization and be willing to comply with any applicable contraceptive requirements of the protocol and pregnancy testing for the duration of the study. |
1. Comprender y tener capacidad y voluntad de cumplir plenamente los procedimientos y las restricciones del estudio.
2. Tener capacidad de otorgar su consentimiento voluntariamente, mediante un documento de consentimiento informado firmado y fechado, antes de la realización de los procedimientos relacionados con el estudio.
3. Ser un varón o una mujer de entre 18 y 85 años de edad, ambos inclusive.
4. En el caso de los sujetos de 25 años o menos, contar con pruebas radiológicas de cierre epifisario en radiografías de la muñeca izquierda y la mano izquierda antes de la aleatorización.
5. Tener antecedentes de hipoparatiroidismo con inicio 12 meses o más antes de la selección. El diagnóstico de hipoparatiroidismo se establece a partir de una hipocalcemia en un contexto de concentraciones séricas de PTH indebidamente bajas.
6. Durante la visita de selección de la semana -3, el sujeto informa en la anamnesis de al menos 2 de los siguientes síntomas relacionados con el hipoparatiroidismo que ha presentado en las 2 semanas anteriores a la visita de la semana -3: calambres musculares, fasciculaciones o espasmos musculares, hormigueo, entumecimiento, pesadez de los brazo o las piernas, cansancio físico o pensamiento lento y confuso (mente nublada).
7. A tenor de los resultados del diario de síntomas de hipoparatiroidismo (HPT-SD) cumplimentado durante la primera semana del periodo de selección (entre la visita de la semana -3 y la de la semana -2), el sujeto informa de al menos 2 de los síntomas siguientes con una intensidad al menos moderada como promedio: calambres musculares, fasciculaciones o espasmos musculares, hormigueo, entumecimiento, pesadez de loa brazos o las piernas, cansancio físico o pensamiento lento y confuso (mente nublada). Además, la suma de las puntuaciones de la subescala de síntomas del HPT-SD (preguntas 1-7) determinadas durante la primera semana del periodo de selección debe ser ≥6 (véase el apéndice 3). Deben introducirse al menos 4 respuestas para cada síntoma.
8. Estar en tratamiento con vitamina D activa (calcitriol o alfacalcidol) sola o combinada con suplementos de calcio.
• Si está en tratamiento con vitamina D activa sola, el sujeto deberá estar tomando ≥0,5 µg/día de calcitriol o ≥1,0 µg/día de alfacalcidol. Si toma <0,5 µg/día de calcitriol o <1,0 µg/día de alfacalcidol, el sujeto deberá presentar antecedentes de imposibilidad de tratamiento satisfactorio con dosis mayores de vitamina D activa.
• Si el sujeto recibe vitamina D activa junto con suplementos de calcio, deberá estar tomando ≥0,25 µg/día de calcitriol o ≥0,5 µg de alfacalcidol con ≥1000 mg/día de suplemento de calcio. Si el sujeto recibe <0,25 µg/día de calcitriol o <0,5 µg de alfacalcidol o <1000 mg/día de suplemento de calcio, deberá presentar antecedentes de imposibilidad de tratamiento satisfactorio con dosis mayores de al menos uno de estos suplementos.
9. En el caso de los sujetos que no estén recibiendo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, presentar concentraciones séricas de hormona estimulante tiroidea (TSH) dentro de los límites normales del laboratorio en la selección. En el caso de los sujetos que estén recibiendo tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, la dosis debe ser estable desde al menos 4 semanas antes de la selección y la concentración sérica de TSH debe estar dentro del intervalo de normalidad del laboratorio central. Se permitirán concentraciones séricas de TSH por debajo del límite inferior del intervalo normal, pero detectables, en sujetos tratados con hormonas tiroideas si no se prevé que vaya a ser necesario cambiar la dosis de hormonas tiroideas durante el ensayo.
10. Presentar concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D ≥50 mmol/l (20 ng/ml) y <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del intervalo normal del laboratorio central.
11. Presentar una filtración glomerular estimada (FGe) >30 ml/min/1,73 m2.
12. Antes de la aleatorización, ser capaz de inyectarse a diario la medicación del estudio por vía s.c. (o contar con alguien que pueda hacerlo) con una pluma de inyección multidosis en el muslo.
13. Estar dispuesto a tomar los suplementos orales de vitamina D activa y calcio proporcionados para el estudio.
14. En cuanto a las mujeres participantes: pueden participar la mujeres posmenopáusicas (12 meses consecutivos de amenorrea espontánea y 51 años de edad) y mujeres sometidas a esterilización quirúrgica. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben contar con un resultado negativo en una prueba de embarazo en el momento de la aleatorización y estar dispuestas a cumplir todas las exigencias del protocolo en materia de anticoncepción y pruebas de embarazo durante todo el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of hypoparathyroidism resulting from a known activating mutation in the CaSR gene or impaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism).
2. Any disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis other than hypoparathyroidism, such as active hyperthyroidism; Paget disease; type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus; severe and chronic cardiac, liver, or renal disease; Cushing syndrome; rheumatoid arthritis; myeloma; active
pancreatitis; malnutrition; rickets; recent prolonged immobility; active malignancy (other than low-risk well differentiated thyroid cancer); primary or secondary hyperparathyroidism; or documented parathyroid carcinoma within the previous 5 years,
acromegaly, or multiple endocrine neoplasia types 1 and 2.
3. Albumin-corrected serum calcium level <1.875 mmol/L (7.5 mg/dL) or ≥2.56 mmol/L (10.3 mg/dL) at the Week -3screening visit. Results from a local laboratory may be used for this assessment.
4. Albumin-corrected serum calcium level ≥2.56 mmol/L (10.3 mg/dL) at the baseline (Week 0) visit. Results from a local laboratory may be used for this assessment.
5. Use of prohibited medications, such as loop and thiazide diuretics, phosphate binders (other than calcium carbonate), digoxin, lithium, methotrexate, or systemic corticosteroids, within respective prohibited periods. See Section 5 (Prior and Concomitant Treatment) for a list of prohibited and restricted medications
6. Participation in any other investigational study in which receipt of investigational drug or device occurred within 6 months before screening for this study. Prior treatment with PTH-like drugs (whether commercially available or through participation in an
investigational study), including PTH(1-84), PTH(1-34), or other N-terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein, within 3 months before screening.
7. Use of other drugs known to influence calcium and bone metabolism, such as calcitonin, fluoride tablets, or cinacalcet hydrochloride, within the prohibited period.
8. Use of oral bisphosphonates within the previous 6 months or intravenous bisphosphonate
preparations within the previous 24 months before screening.
9. Nonhypocalcemic seizure disorder with a history of a seizure within the previous 6 months before screening. Subjects with a history of seizures that occur in the setting of hypocalcemia are allowed.
10. The subject is at increased baseline risk for osteosarcoma, such as those with Paget’s disease of bone or unexplained elevations of alkaline phosphatase, hereditary disorders predisposing to osteosarcoma, or with a prior history of external beam or implant radiation therapy involving the skeleton.
11. Any disease or condition that, in the opinion of the investigator, may require treatment or make the subject unlikely to fully complete the study, or any condition that presents undue risk from the investigational product or procedures.
12. Pregnant or lactating women.
13. History of diagnosed drug or alcohol dependence within the previous 3 years.
14. Disease processes that may adversely affect gastrointestinal absorption, including but not limited to short bowel syndrome, bowel resection, tropical sprue, celiac disease, ulcerative colitis, and Crohn disease.
15. Chronic or severe cardiac disease including but not limited to heart failure, arrhythmias, bradycardia (resting heart rate <50 beats/minute).
16. History of cerebrovascular accident. |
1. Antecedentes de hipoparatiroidismo provocado por una mutación activadora conocida en el gen CaSR o una capacidad de respuesta reducida a la PTH (pseudohipoparatiroidismo).
2. Cualquier enfermedad distinta del hipoparatiroidismo que pueda afectar al metabolismo del calcio o a la homeostasis calcio-fosfato, como hipertiroidismo activo, enfermedad de Paget, diabetes de tipo 1 o diabetes de tipo 2 mal controlada, cardiopatías, hepatopatías o nefropatías graves y crónicas, síndrome de Cushing, artritis reumatoide, mieloma, pancreatitis activa, trastornos de la nutrición, raquitismo, inmovilidad prolongada reciente, neoplasias malignas activas (distintas del cáncer de tiroides diferenciado de bajo riesgo), hiperparatiroidismo primario o secundario o carcinoma de paratiroides documentado en los 5 años anteriores, acromegalia o neoplasia endocrinas múltiples de tipos 1 y 2.
3. Concentración sérica de calcio corregido por la albúmina <1,875 mmol/l (7,5 mg/dl) o ≥2,56 mmol/l (10,3 mg/dl) en la visita de selección de la semana -3. Para esta evaluación se podrán utilizar los resultados de un laboratorio local.
4. Concentración sérica de calcio corregido por la albúmina ≥2,56 mmol/l (10,3 mg/dl) en la visita basal (semana 0). Para esta evaluación se podrán utilizar los resultados de un laboratorio local.
5. Uso de medicamentos prohibidos, como diuréticos del asa y de tiazida, quelantes de fosfato (aparte del carbonato de calcio), digoxina, litio, metotrexato o corticoesteroides sistémicos, durante los periodos prohibidos correspondientes. En la sección 5 (Tratamientos anteriores y concomitantes) se presenta una lista de medicamentos prohibidos y restringidos.
6. Participación en cualquier otro estudio de investigación en el que el uso del producto sanitario o el fármaco en investigación se haya producido en los 6 meses previos a la selección para este estudio. Tratamiento previo con fármacos de tipo PTH (tanto comercializados como a través de la participación en un estudio de investigación), incluidos PTH(1-84), PTH(1 34) u otros fragmentos N-terminales o análogos de la PTH o la proteína relacionada con la PTH, en los 3 meses anteriores a la selección.
7. Uso de otros fármacos con efectos conocidos sobre el metabolismo óseo y del calcio, como calcitonina, comprimidos de flúor o clorhidrato de cinacalcet, en el periodo prohibido.
8. Uso de bisfosfonatos orales en los 6 meses previos o de preparaciones intravenosas de bisfosfonato en los 24 meses previos a la selección.
9. Trastorno por convulsiones no hipocalcémicas con antecedentes de convulsiones en los 6 meses anteriores a la selección. Podrán participar los sujetos con antecedentes de convulsiones en el contexto de una hipocalcemia.
10. El sujeto presenta un riesgo basal alto de osteosarcoma, p. ej., por la enfermedad de Paget (osteítis deformante) o aumentos inexplicados de la fosfatasa alcalina, trastornos hereditarios predisponentes al osteosarcoma o antecedentes de radioterapia externa o interna que haya afectado al esqueleto.
11. Cualquier enfermedad o afección que, en opinión del investigador, pueda precisar tratamiento o haga poco probable que el sujeto complete el estudio, o cualquier afección que suponga un riesgo excesivo del producto en investigación o los procedimientos.
12. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
13. Antecedentes de drogodependencia o alcoholismo en los 3 últimos años.
14. Procesos patológicos que puedan afectar negativamente a la absorción digestiva, entre ellos, el síndrome del intestino corto, resección intestinal, esprúe tropical, celiaquía, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
15. Cardiopatías crónicas o graves como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, arritmias, bradicardia (frecuencia cardíaca en reposo <50 latidos/minuto).
16. Antecedentes de accidente cerebrovascular. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in the HPT-SD symptom subscale score from baseline |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 from baseline |
| Semana 26 respecto al momento basal |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in FACIT-Fatigue score at Week 26
Change in the PCS derived from SF-36v2 scores at Week 26 |
Cambio de la puntuación FACIT-Cansancio en la semana 26.
Cambio de la PCS deducida a partir de las puntuaciones del SF-36v2 en la semana 26. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 from baseline |
| Semana 26 respecto al momento basal |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The date the final subject, across all sites, completes their final protocol-defined assessment. Please note that this includes the follow-up visit or
contact, whichever is later. |
| La fecha en la que el sujeto final de todos los centros complete la evaluación segun se define en el protocolo. Tomar nota que esta incluida la visita de seguimiento o contacto, lo que suceda mas tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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