| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypoparathyroidism |
| Ipoparatiroidismo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inappropriately low or undetectable levels of parathyroid hormone (PTH)
circulated through the body |
| Livelli bassi o non rilevabili di ormone paratiroideo (PTH) in circolo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Biological Phenomena [G16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051315 |
| E.1.2 | Term | Congenital hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075900 |
| E.1.2 | Term | Primary hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021041 |
| E.1.2 | Term | Hypoparathyroidism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To test the hypothesis that rhPTH(1-84) treatment can result in superior improvements in the symptoms of hypoparathyroidism assessed by the hypoparathyroidism Symptom Diary (HPT-SD) symptom subscale compared with standard therapy. |
| Testare l'ipotesi che il trattamento con rhPTH(1-84) possa portare a miglioramenti significativi dei sintomi di ipoparatiroidismo valutati tramite la sottoscala dei sintomi del Diario dei sintomi dell'ipoparatiroidismo (HPT-SD) rispetto alla terapia standard. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are to test the hypotheses that rhPTH(1-84) treatment can result in
superior improvements in:
Fatigue assessed by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) compared with standard therapy.
The physical component summary (PCS) derived from the 36-Item Short Form Health Survey version 2
(SF-36v2) acute version compared with standard therapy. |
Gli obiettivi secondari principali sono testare l'ipotesi che il trattamento con rhPTH(1-84) possa portare a miglioramenti più significativi a livello di:
- Affaticamento valutato tramite Valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche
- Affaticamento (FACIT-Affaticamento) rispetto alla terapia standard.
-Indice dello stato di salute fisica (PCS) derivato dal questionario breve di valutazione dello stato di salute a 36 voci versione 2 (SF-36v2) versione acuta rispetto alla terapia standard. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has an understanding, ability, and willingness to fully comply with study procedures and
restrictions.
2. Is able to voluntarily provide a signed and dated informed consent form before any study-related procedures are performed.
3. Is an adult male or female 18 to 85 years of age, inclusive.
4. In subjects 25 years of age or younger, has radiological evidence of epiphyseal closure based on X-ray of left wrist and left hand before randomization.
5. Has a history of hypoparathyroidism with onset 12 months or more before screening. The diagnosis of hypoparathyroidism is established based on hypocalcemia in the setting of inappropriately low serum PTH levels.
6. During the Week -3 screening visit, the subject reports by history at least 2 of the following symptoms related to hypoparathyroidism occurring within the 2 weeks before Week -3 visit: muscle cramps, muscle spasms or twitching, tingling, numbness, heaviness in arms or legs, physical fatigue, or slowed or confused thinking (brain fog).
7. Based on the results of the Hypoparathyroidism Symptom Diary (HPT-SD) administered
during the first week of the screening period (from Week -3 to Week -2 visits), the
subject reports at least 2 of the following symptoms that average at least moderate in
intensity: muscle cramps, muscle spasms or twitching, tingling, numbness, heaviness in
arms or legs, physical fatigue, or slowed or confused thinking (brain fog). Additionally,
the sum score of the HPT-SD symptom subscale (items 1-7) measured during the first
week of the screening period must be ≥6 (see Appendix 3). At least 4 responses must be
entered for each symptom.
8. Must be treated with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) alone or in conjunction
with calcium supplements.
If treated with active vitamin D alone, the subject must be taking ≥0.5 μg/day of calcitriol or ≥1.0 μg/day of alfacalcidol. If treated with <0.5 μg/day of calcitriol or <1.0 μg/day of alfacalcidol, the subject must have a history of inability to be successfully managed with a higher active vitamin D dose.
If the subject is treated with active vitamin D in conjunction with calcium supplements, the subject must be taking ≥0.25 μg/day of calcitriol or ≥0.5 μg of
alfacalcidol with ≥1000 mg/day of calcium supplement. If the subject is treated with <0.25 μg/day of calcitriol or <0.5 μg of alfacalcidol or <1000 mg/day of calcium supplement, the subject must have a history of inability to be successfully managed
on higher doses of at least one of these supplements
9. Has thyroid-stimulating hormone (TSH) results within normal laboratory limits at screening for all subjects not receiving thyroid hormone replacement therapy. For subjects on thyroid hormone replacement therapy, the thyroid hormone dose must have been stable for at least 4 weeks before screening, and serum TSH level must be within the
central laboratory normal range. A serum TSH level below the lower limit of the normal range but not undetectable in subjects treated with thyroid hormone may be allowed if there is no anticipated need for a change in thyroid hormone dose during the trial.
10. Has serum 25-hydroxyvitamin D levels ≥50 mmol/L (20 ng/mL) and <1.5 times the upper limit of normal (ULN) for the central laboratory normal range.
11. Has estimated glomerular filtration rate (eGFR) >30 ml/min/1.73m2.
12. Prior to randomization, is able to perform daily SC self-injections of study medication (or have a designee perform injection) via a multidose injection pen into the thigh.
13. Willing to use oral active vitamin D and calcium supplements provided for the study.
14. With regard to female subjects: women who are postmenopausal (12 consecutive months
of spontaneous amenorrhea and age more than or equal to 51 years) and women who are surgically sterilized can be enrolled. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at
randomization and be willing to comply with any applicable contraceptive requirements of the protocol and pregnancy testing for the duration of the study. |
1. Possiede cognizioni, capacità e volontà di aderire integralmente alle procedure e alle limitazioni dello studio.
2. È in grado di fornire volontariamente un modulo di consenso informato firmato e datato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.
3. È un adulto di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 85 anni, inclusi.
4. In caso di soggetti con età pari o inferiore a 25 anni, presenta evidenza radiologica di chiusura epifisaria sulla base di radiografia del polso sinistro e della mano destra prima della randomizzazione.
5. Presenta anamnesi di ipoparatiroidismo con insorgenza 12 mesi o più prima dello screening. La diagnosi di ipoparatiroidismo è stabilita sulla base di ipocalcemia nel contesto di bassi livelli di PTH nel siero in modo inappropriato.
6. Durante la visita di screening della Settimana -3, l’anamnesi del soggetto segnala almeno 2 dei seguenti sintomi correlati all’ipoparatiroidismo verificatisi nelle 2 settimane precedenti la visita della Settimana -3: crampi muscolari, spasmi o contrazioni muscolari, formicolio, intorpidimento, senso di debolezza a braccia o gambe, affaticamento fisico o pensiero confuso o rallentato (cervello annebbiato).
7. Sulla base dei risultati del diario dei sintomi per l’ipoparatiroidismo (HPT-SD) somministrato durante la prima settimana del periodo di screening (dalla visita della Settimana -3 alla visita della Settimana -2), il soggetto segnala almeno 2 dei seguenti sintomi che in media sono di intensità almeno moderata: crampi muscolari, spasmi o contrazioni muscolari, formicolio, intorpidimento, senso di debolezza a braccia o gambe, affaticamento fisico o pensiero confuso o rallentato (cervello annebbiato). Inoltre, il punteggio totale della sottoscala dei sintomi nel HPT-SD (voci 1-7) misurato durante la prima settimana del periodo di screening deve essere ≥6 (consultare l’Appendice 3). Devono essere compilate almeno 4 risposte per ogni sintomo.
8. È in trattamento con vitamina D attiva (calcitriolo o alfacalcidiolo) in monoterapia o in combinazione con integratori di calcio.
Se in trattamento con vitamina D in monoterapia, il soggetto deve assumere ≥0,5 μg/giorno di calcitriolo o ≥1,0 μg/giorno di alfacalcidiolo. Se in trattamento con <0,5 μg/giorno di calcitriolo o <1,0 μg/giorno di alfacalcidiolo, il soggetto deve presentare anamnesi di impossibilità di trattamento di successo con dosi più elevate di vitamina D attiva.
Se il soggetto è in trattamento con vitamina D attiva in combinazione con integratori di calcio, il soggetto deve assumere ≥0,25 μg/giorno di calcitriolo o ≥0,5 μg di alfacalcidiolo con ≥1000 mg/giorno di integratore di calcio. Se il soggetto è in trattamento con <0,25 μg/giorno di calcitriolo o <0,5 μg di alfacalcidiolo o <1000 mg/giorno di integratori di calcio, il soggetto deve presentare anamnesi di impossibilità di trattamento di successo con dosi più elevate di almeno uno di questi integratori.
9. Presenta livelli di ormone tireostimolante (TSH) che rientrano nei normali limiti di laboratorio allo screening per tutti i soggetti che non ricevono terapia ormonale tiroidea sostitutiva. Per i soggetti in trattamento con terapia ormonale tiroidea sostitutiva, la dose di ormone tiroideo deve essere stabile da almeno 4 settimane prima dello screening, e i livelli di TSH devono rientrare nei normali intervalli del laboratorio centrale. Livelli di TSH nel siero al di sotto del limite inferiore della norma ma non rilevabili nei soggetti trattati con l’ormone tiroideo potranno essere ammessi se non vi è prevista necessità di una modifica della dose di ormone tiroideo nel corso della sperimentazione.
10. Presenta livelli di 25-idrossivitamina D ≥50 mmol/l (20 ng/ml) e <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) secondo il normale intervallo del laboratorio centrale.
11. Presenta una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) >30 ml/min/1,73 m2.
12. Prima della randomizzazione, è in grado di eseguire auto-iniezioni SC quotidiane del farmaco in studio (o avere una persona incaricata di eseguire l’iniezione) per mezzo di una penna multidose per iniezioni nella coscia.
13. Volontà di utilizzare per via orale la vitamina D attiva e gli integratori di calcio forniti per lo studio.
14. Con riferimento ai soggetti di sesso femminile: le donne in stato di post-menopausa (12 mesi consecutivi di amenorrea spontanea ed età 51 anni) e le donne sterilizzate chirurgicamente possono essere arruolate. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo alla randomizzazione ed essere disposte a soddisfare i requisiti di contraccezione applicabili previsti dal protocollo e sottoporsi a test di gravidanza per l’intera durata dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of hypoparathyroidism resulting from a known activating mutation in the CaSR gene or impaired responsiveness to PTH (pseudohypoparathyroidism).
2. Any disease that might affect calcium metabolism or calcium-phosphate homeostasis other than hypoparathyroidism, such as active hyperthyroidism; Paget disease; type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus; severe and chronic cardiac, liver, or renal disease; Cushing syndrome; rheumatoid arthritis; myeloma; active
pancreatitis; malnutrition; rickets; recent prolonged immobility; active malignancy (other than low-risk well differentiated thyroid cancer); primary or secondary hyperparathyroidism; or documented parathyroid carcinoma within the previous 5 years,
acromegaly, or multiple endocrine neoplasia types 1 and 2.
3. Albumin-corrected serum calcium level <1.875 mmol/L (7.5 mg/dL) or ≥2.56 mmol/L (10.3 mg/dL) at the Week -3screening visit. Results from a local laboratory may be used for this assessment.
4. Albumin-corrected serum calcium level ≥2.56 mmol/L (10.3 mg/dL) at the baseline (Week 0) visit. Results from a local laboratory may be used for this assessment.
5. Use of prohibited medications, such as loop and thiazide diuretics, phosphate binders (other than calcium carbonate), digoxin, lithium, methotrexate, or systemic corticosteroids, within respective prohibited periods. See Section 5 (Prior and Concomitant Treatment) for a list of prohibited and restricted medications
6. Participation in any other investigational study in which receipt of investigational drug or device occurred within 6 months before screening for this study. Prior treatment with PTH-like drugs (whether commercially available or through participation in an
investigational study), including PTH(1-84), PTH(1-34), or other N-terminal fragments or analogs of PTH or PTH-related protein, within 3 months before screening.
7. Use of other drugs known to influence calcium and bone metabolism, such as calcitonin, fluoride tablets, or cinacalcet hydrochloride, within the prohibited period.
8. Use of oral bisphosphonates within the previous 6 months or intravenous bisphosphonate
preparations within the previous 24 months before screening.
9. Nonhypocalcemic seizure disorder with a history of a seizure within the previous 6 months before screening. Subjects with a history of seizures that occur in the setting of hypocalcemia are allowed.
10. The subject is at increased baseline risk for osteosarcoma, such as those with Paget’s disease of bone or unexplained elevations of alkaline phosphatase, hereditary disorders predisposing to osteosarcoma, or with a prior history of external beam or implant radiation therapy involving the skeleton.
11. Any disease or condition that, in the opinion of the investigator, may require treatment or make the subject unlikely to fully complete the study, or any condition that presents undue risk from the investigational product or procedures.
12. Pregnant or lactating women.
13. History of diagnosed drug or alcohol dependence within the previous 3 years.
14. Disease processes that may adversely affect gastrointestinal absorption, including but not limited to short bowel syndrome, bowel resection, tropical sprue, celiac disease, ulcerative colitis, and Crohn disease.
15. Chronic or severe cardiac disease including but not limited to heart failure, arrhythmias, bradycardia (resting heart rate <50 beats/minute).
16. History of cerebrovascular accident. |
1. Anamnesi di ipoparatiroidismo derivante da una nota mutazione attivante nel gene CaSR o responsività a PTH compromessa (pseudoipoparatiroidismo).
2. Qualsiasi malattia che potrebbe avere effetti sul metabolismo del calcio o sull’omeostasi calcio-fosfato diversa dall’ipoparatiroidismo, come ad esempio l’ipertiroidismo attivo; malattia di Paget; diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato; malattia renale, epatica o cardiaca cronica e grave; sindrome di Cushing; artrite reumatoide; mieloma; pancreatite attiva; malnutrizione; rachitismo; immobilità prolungata recente; tumore maligno attivo (diverso da carcinoma ben differenziato della tiroide a basso rischio); iperparatiroidismo primario o secondario; o carcinoma paratiroideo documentato entro i 5 anni precedenti, acromegalia o neoplasia endocrina multipla di tipo 1 e 2.
3. Livelli di calcio sierico corretto per l’albumina <1,875 mmol/l (7,5 mg/dl) o ≥2,56 mmol/l (10,3 mg/dl) alla visita di screening della Settimana -3. I risultati provenienti dal laboratorio locale potranno essere utilizzati per questa valutazione.
4. Livelli di calcio sierico corretto per l’albumina ≥2,56 mmol/l (10,3 mg/dl) alla visita basale (Settimana 0). I risultati provenienti dal laboratorio locale potranno essere utilizzati per questa valutazione.
5. Uso di farmaci vietati, quali ad esempio diuretici dell’ansa e tiazide, leganti di fosfati (diversi dal calcio carbonato), digossina, litio, metotrexato, o corticosteroidi sistemici, all’interno dei rispettivi periodi di divieto. Consultare la Sezione 5 (Trattamenti precedenti e concomitanti) per un elenco dei farmaci vietati e ad uso limitato.
6. Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale in cui l’assunzione del farmaco o del dispositivo sperimentale si è verificata nei 6 mesi precedenti lo screening per questo studio. Precedente trattamento con farmaci simili a PTH (sia disponibili sul mercato che attraverso la partecipazione ad uno studio sperimentale) inclusi PTH(1-84), PTH(1-34), o altri frammenti N-terminali o analoghi di PTH o della proteina PTH-correlata, nei 3 mesi precedenti lo screening.
7. Uso di altri farmaci noti per influenzare il metabolismo osseo e del calcio, quali ad esempio calcitonina, compresse di fluoruro, o cinacalcet idrocloruro, nel periodo di divieto.
8. Uso di bisfosfonati per via orale nei 6 mesi precedenti o di preparazioni di bisfosfonati per via endovenosa nei precedenti 24 mesi prima dello screening.
9. Disturbo convulsivo non ipocalcemico con anamnesi di crisi convulsive nei precedenti 6 mesi prima dello screening. Soggetti con anamnesi di crisi convulsive che si manifestano nel contesto dell’ipocalcemia sono ammessi.
10. Il soggetto presenta alla baseline aumento del rischio di sviluppare osteosarcoma, come ad esempio soggetti con malattia ossea di Paget o aumento ingiustificato dei valori della fosfatasi alcalina, disturbi ereditari indice di predisposizione allo sviluppo dell’osteosarcoma, oppure con anamnesi precedente di radioterapia a fasci esterni o con impianto che coinvolge lo scheletro.
11. Qualsiasi malattia o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può necessitare di trattamento o ridurre le probabilità che il soggetto completi l’intero studio, o qualsiasi condizione che presenta un rischio eccessivo derivante dal prodotto sperimentale o dalle procedure.
12. Donne in gravidanza o allattamento.
13. Anamnesi di dipendenza da droga o alcol diagnosticata nei 3 anni precedenti.
14. Processi della malattia che possono impattare negativamente sull’assorbimento gastrointestinale, inclusi ma non limitati a sindrome dell’intestino corto, resezione dell'intestino, sprue tropicale, celiachia, colite ulcerosa e malattia di Crohn.
15. Malattia cardiaca cronica o grave che include ma non si limita a insufficienza cardiaca, aritmie, bradicardia (frequenza cardiaca a riposo <50 battiti/minuto).
16. Anamnesi di accidente cerebrovascolare |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in the HPT-SD symptom subscale score from baseline |
| Variazione nel punteggio della sottoscala dei sintomi nel HPT-SD rispetto alla baseline |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 from baseline |
| Settimana 26 dalla baseline |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in FACIT-Fatigue score at Week 26
Change in the PCS derived from SF-36v2 scores at Week 26 |
Variazione nel punteggio del questionario FACIT-Affaticamento alla Settimana 26
Variazione nel PCS proveniente dal punteggio del questionario SF-36v2 alla Settimana 26. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 26 from baseline |
| Settimana 26 dalla baseline |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The date the final subject, across all sites, completes their final protocol-defined assessment. Please note that this includes the follow-up visit or
contact, whichever is later. |
| Data in cui il soggetto finale, in tutti i centri, completa la valutazione finale di stabilità nel protocollo. Si noti che ciò include la visita o il contatto follow-up, a seconda di quale evento si verifica più tardi. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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