Clinical Trial Results:
A Phase 2, Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Luspatercept (ACE-536) in Subjects With Myeloproliferative Neoplasm-Associated Myelofibrosis and Anemia With and Without Red Blood Cell-Transfusion Dependence
Summary
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EudraCT number |
2017-000322-35 |
Trial protocol |
GB IT |
Global end of trial date |
18 Jul 2022
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
07 Sep 2023
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First version publication date |
03 Aug 2023
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ACE-536-MF-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03194542 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussée de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
EU Study Start-Up Unit, Bristol-Myers Squibb International Corporation, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
18 Jul 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jul 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy and safety of luspatercept for the treatment of anemia in subjects
with MPN-associated myelofibrosis with and without RBC-transfusion dependence.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 Nov 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
3 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 29
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Worldwide total number of subjects |
95
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EEA total number of subjects |
36
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
19
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From 65 to 84 years |
74
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
The target study population included participants with myeloproliferative neoplasm (MPN)-associated myelofibrosis and anemia with and without RBC-transfusion dependence. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
95 participants were treated in this study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1: Anemia Only | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered on Day 1 of every 21-day cycle, at an initial dose level of 1.0 mg/kg. Participants may have the dose level increased in a stepwise manner beyond the starting dose level of 1.0 mg/kg to 1.33 mg/kg, and up to a maximum of 1.75 mg/kg (but no more than 168 mg) during the Treatment Period.
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Arm title
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Cohort 2: RBC-Transfusion Dependent | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered on Day 1 of every 21-day cycle, at an initial dose level of 1.0 mg/kg. Participants may have the dose level increased in a stepwise manner beyond the starting dose level of 1.0 mg/kg to 1.33 mg/kg, and up to a maximum of 1.75 mg/kg (but no more than 168 mg) during the Treatment Period.
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Arm title
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Cohort 3A: Anemia Only (Stable Dose-Ruxolitinib) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered on Day 1 of every 21-day cycle, at an initial dose level of 1.0 mg/kg. Participants may have the dose level increased in a stepwise manner beyond the starting dose level of 1.0 mg/kg to 1.33 mg/kg, and up to a maximum of 1.75 mg/kg (but no more than 168 mg) during the Treatment Period.
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Arm title
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Cohort 3B: RBC-Transfusion Dependent (Stable Dose-Ruxolitinib) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Luspatercept
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Administered on Day 1 of every 21-day cycle, at an initial dose level of 1.0 mg/kg. Participants may have the dose level increased in a stepwise manner beyond the starting dose level of 1.0 mg/kg to 1.33 mg/kg, and up to a maximum of 1.75 mg/kg (but no more than 168 mg) during the Treatment Period.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Anemia Only
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: RBC-Transfusion Dependent
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3A: Anemia Only (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3B: RBC-Transfusion Dependent (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Anemia Only
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||
Reporting group title |
Cohort 2: RBC-Transfusion Dependent
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||
Reporting group title |
Cohort 3A: Anemia Only (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||
Reporting group title |
Cohort 3B: RBC-Transfusion Dependent (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. |
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End point title |
The Number of Participants with Anemia Reponses over Any 84-Day Period During the Primary Treatment Period [1] | |||||||||||||||
End point description |
The number of participants that achieved anemia response as it relates to hemoglobin (Hgb) increase and red blood cell (RBC)-transfusion independence is defined below:
Cohorts 1 (anemia only) and 3A: The number of participants achieving ≥ 1.5 g/dL hemoglobin increase from baseline over any consecutive 84-day period without an RBC transfusion from Day 1 up through and including Day 168.
Cohorts 2 (RBC-transfusion dependent) and 3B: The number of participants who become RBC-transfusion free over any consecutive 84-day period from Day 1 up through and including Day 168.
Baseline value is defined as the last value (including “unscheduled”) measured on or before the first dose.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Any consecutive “rolling” 84-day period from Day 1 through and including Day 168
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics planned for this endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Anemia Response During the Primary Treatment Period | ||||||||||||||||||||
End point description |
Time to anemia response follows the definitions below:
Cohorts 1 (anemia only) and 3A: Time between first administration of luspatercept and the first hemoglobin increase of ≥ 1.5 g/dL from baseline that starts a consecutive 84-day period of consecutive increase ≥ 1.5 g/dL without RBC transfusions.
Cohorts 2 (RBC-transfusion dependent) and 3B: Time between first administration of luspatercept and the first day of an RBC transfusion-free period of 84 days.
Baseline value is defined as the last value (including “unscheduled”) measured on or before the first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose up to first onset of anemia response (calculated from Day 1 through and including Day 168)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Anemia Response | ||||||||||||||||||||
End point description |
The duration of anemia response is defined as the duration of time from first day of longest response to the last day of longest response. Participants who achieved and maintained the anemia response at the time of the analysis are censored at the efficacy cutoff date. For Cohorts 1 and 3A, an anemia responder was defined as a subject with ≥ 1.5 g/dL hemoglobin increase from baseline over any consecutive 84-day period without an RBC transfusion. For Cohorts 2 and 3B, an anemia responder was defined as a subject who becomes RBC transfusion free over any consecutive 84-day period.
Baseline value is defined as the last value (including “unscheduled”) measured on or before the first dose.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose through last day of longest response (calculated from Day 1 through end of treatment, up to approximately 232 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of RBC Units Transfused per Participant per 28 Days (Cohorts 2 and 3B Only) [2] | ||||||||||||||||||
End point description |
Frequency of RBC transfusion is defined as the mean number of RBC units transfused per participant every 4 weeks (28 days). The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks).
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Notes [2] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is specific to certain study arms |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number Participants Achieving >=50% RBC Transfusion Burden Reduction from Baseline Over Any 84-Day Period (Cohorts 2 and 3B Only) [3] | |||||||||||||||
End point description |
The number of participants who reduce their transfusion burden by ≥ 50% from baseline over any consecutive 84-day period. Baseline is defined as average number of RBC units per 28 days over the 84 days period on or prior to the C1D1 date. The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and from Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks).
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is specific to certain study arms |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of Participants who Achieve ≥ 50% Reduction in Fatigue Symptom as Measured by the Myeloproliferative Neoplasms Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Symptoms response improvement will be assessed using the number of participants who achieve ≥ 50% reduction in fatigue symptoms. Fatigue is 1 out of 10 total symptoms scored on a 0 (absent/as good as it can be) to 10 (worst imaginable/as bad as it can be).
The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment. Baseline is defined as the last value on or before the first dose of study drug.
Last Available = Last available assessment on or before the end of the treatment period.
Mean = Mean value of the weekly assessments over the treatment period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and from Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of Participants who Achieve ≥ 50% Reduction in Total Symptom Score (TSS) as Measured by the Myeloproliferative Neoplasms Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPN-SAF TSS) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TSS includes 10 items - worst fatigue, concentration, early satiety, inactivity, night sweats, itching, bone pain, abdominal discomfort, weight loss, and fevers, scored on a 0 (absent/as good as it can be) to 10 (worst imaginable/as bad as it can be). For participants who completed at least six of these 10 items, the MPN-SAF TSS was computed as the average of the observed items multiplied by 10 to achieve a 0-to-100 scale. The MPN-SAF TSS thus had a possible range of 0 to 100.
The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment. Baseline is defined as the last value on or before the first dose of study drug.
Last Available = Last available assessment on or before the end of the treatment period.
Mean = Mean value of the weekly assessments over the treatment period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and from Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean changes in the Functional Assessment of Cancer Therapy – Anemia (FACT-An) Total Scores Over the Study Compared to Baseline | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The Functional Assessment of Cancer Therapy – Anemia (FACT-An) questionnaire includes 47 items rating on a 5-point Likert scale from 0 (not at all) to 4 (very much) on five primary subscales:
• Physical well-being (sum of 7 items, score range from 0-28)
• Social/Family well-being (sum of 7 items, score range from 0-28)
• Emotional well-being (sum of 6 items, score range from 0-24)
• Functional well-being (sum of 7 items, score range from 0-28)
• Anemia-related symptoms (sum of 20 items, score range from 0-80)
A total score for the FACT-An can be calculated by summing the five primary subscales with a score range from 0-188. Higher scores representing better quality of life. Baseline is defined as the last value on or before the first dose of study drug.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 169 and End of treatment (up to approximately 232 weeks)
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Notes [4] - Day 169 (n= 9) End of Treatment (n=9) [5] - Day 169 (n= 9) End of Treatment (n=8) [6] - Day 169 (n= 5) End of Treatment (n=8) [7] - Day 169 (n= 14) End of Treatment (n=14) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean change in EQ-5D-5L Utility Score Compared to Baseline | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The European Quality of Life 5D-5L Scale (EQ-5D-5L) assesses general health-related quality of life. Health is defined in 5 dimensions: mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, and anxiety/depression. Each dimension has 5 levels: no problems, slight problems, moderate problems, severe problems, and extreme problems. Responses are coded so that a '1' indicates no problem, and '5' indicates the most serious problem. The responses for the 5 dimensions are combined in a 5-digit number. The EQ-5D-5L health utility index for this analysis will be derived using the United Kingdom (UK) value sets based on UK time trade-off (TTO) valuation techniques and will use the Decision Support Unit (DSU) model to cross-walk to the EQ-5D-3L value set from the UK to derive a single index value. The EQ-5D-3L health utility index based on the UK population weights range from -0.594 to 1.0 with higher scores indicating higher health utility.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 169 and End of treatment (up to approximately 232 weeks)
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Notes [8] - Day 169 (n= 11) End of Treatment (n=10) [9] - Day 169 (n= 9) End of Treatment (n=9) [10] - Day 169 (n= 6) End of Treatment (n=8) [11] - Day 169 (n= 14) End of Treatment (n=12) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of Participants Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
TEAE is defined as any AEs that begin or worsen on or after the day of the first dose. An AE is any noxious, unintended, or untoward medical occurrence that may appear or worsen in a subject during the course of a study. An SAE is any AE occurring at any dose that: results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, or constitutes an important medical event. The severity/intensity of AEs will be graded based on the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE,
version 4.03) where Grade 3 = Severe, Grade 4 = Life-threatening, and Grade 5 = Death.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose through 42 days after the last dose (up to approximately 238 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
CL/F (L/day) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Apparent clearance
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Ka (day-1) | ||||||||||||||||||||
End point description |
First-order rate constant of absorption
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
V1/F (L) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Apparent volume of distribution of the central compartment
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
T1/2 (day) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Elimination half-life
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tmax (day) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Time to reach the maximum concentration for the first dose (Cmax)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax (µg/mL) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Maximum concentration for the first dose
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cmax.ss (µg/mL) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Maximum concentration for the first dose (Cmax) at steady state for the starting dose
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUCss (day* µg/mL) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the concentration-time curve at the steady state for the starting dose
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre-dose), C1D8, C1D15, C2D1, C4D1, C5D1, C5D8, C6D1, and C8D1, day 169, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Changes in Hemoglobin over the study compared to baseline in the absence of RBC transfusions (Cohorts 1 and 3A) [12] | ||||||||||||||||||
End point description |
Calculated based on average hemoglobin measurements collected during the treatment period.The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment. The baseline RBC transfusion is defined as average number of RBC units/28 days over the 84 days period immediately prior to the C1D1 date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks)
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is specific to certain study arms |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of Participants with Antidrug Antibody (ADA) Measurements | |||||||||||||||||||||||||
End point description |
The ADA status of a participant during treatment is determined based on the longitudinal ADA results as follows:
Negative: All samples (baseline and post-baseline) are negative.
Positive to treatment-emergent ADA: At least one post-baseline sample is positive if the baseline sample is negative, or at least one post-baseline sample is positive with a titer ≥ 4-fold of the baseline titer if the baseline sample is positive
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
C1D1 (pre- dose), C2D1, C4D1, C6D1, C8D1, Day 1 of every 4th Extension Phase treatment cycle for up to 1 year post the date of first dose of luspatercept, and end of treatment.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The Number of Participants with a Mean Hemoglobin Increase >= 1.5 g/dL from Baseline Over any Consecutive 84-day Period (Cohorts 1 and 3A) [13] | |||||||||||||||
End point description |
The number of participants with a Mean hemoglobin increase of ≥ 1.5 g/dL from baseline over any consecutive 84-day period without an RBC transfusion. The primary treatment period is from Day 1 to and including Day 168. The entire treatment period is from Day 1 through the end of treatment. Baseline is defined as all non-missing Hgb records within 28 days on or prior to date of first dose (or date of enrollment if not treated).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Day 1 through end of treatment (up to approximately 232 weeks)
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Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Endpoint is specific to certain study arms |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
SAEs and NSAEs were assessed from first dose through 42 days after the last dose (up to approximately 238 weeks)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1: Anemia Only
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2: RBC-Transfusion Dependent
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle). The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3B: RBC-Transfusion Dependent (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3A: Anemia Only (Stable Dose-Ruxolitinib)
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Reporting group description |
Participants receive a starting dose level of luspatercept at 1.0 mg/kg subcutaneous injection every 3 weeks (administered on Day 1 of each 21-day treatment cycle) while being on a stable dose of ruxolitinib for at least 112 days immediately prior to the enrollment date. The starting dose can be titrated (increased) during the Treatment Period to 1.33 mg/kg, up to a maximum of 1.75 mg/kg, provided that the participant meets the appropriate criteria. The participant’s dose may also be delayed, reduced, or discontinued, depending on the specific criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Mar 2018 |
Addition of exclusion criterion for a white blood count threshold. Addition of exclusion criterion for a platelet count threshold. Addition of exclusion criterion for subjects on anticoagulant therapy who are not under appropriate control or not on a stable dose of anticoagulant therapy for ≥ 8
weeks up to the enrollment date. Addition of exclusion criterion for subjects on anagrelide within 28 days
immediately up to the enrollment date. Addition of exclusion criterion for subjects with a major bleeding event in the last 6
months prior to enrollment. Addition of secondary endpoint to capture changes in hemoglobin over the study compared to baseline in the absence of red blood cell (RBC) transfusions. Addition of minimum number of days between hemoglobin assessments as outlined within Inclusion Criterion 3A. Modified protocol criteria related to dose modification (dose delay, dose reductions, and discontinuation) measures to account for elevated white blood counts at the day of dosing. |
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18 Dec 2018 |
Clarification to collection of exploratory biomarkers in Section 1.4.4, Section 2 (Table 2) and Section 5 (Table 3) |
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01 Aug 2019 |
Expansion of Cohort 3 enrollment. Modifying Cohorts 2 and 3B inclusion criterion. Statistical considerations supporting Cohort 3 expansion. Addition of secondary endpoint to assess mean hemoglobin increase. Modifying dose titration criteria. Adapting clinical benefit criteria to allow subjects to continue in the Extension Phase. Addition of language supporting the ACE-536-LTFU-001 roll-over study. New starting dose level of 1.33 mg/kg. Amended Exclusion Criterion #3 for ruxolitinib dosing in Cohort 3. Added Section 10.9 Monitoring of Toxicity and Study Stopping Rules. |
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19 Feb 2020 |
Prolongation of Extension Phase of the Treatment Period. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |