Clinical Trial Results:
An Open-Label, Dose Escalation Study to Assess the Safety, Tolerability and Dose-Range Finding of Multiple Doses of ISIS 396443 Delivered Intrathecally to Patients with Spinal Muscular Atrophy
Summary
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EudraCT number |
2017-000327-27 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
15 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 May 2017
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First version publication date |
24 May 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ISIS 396443 - CS2
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01703988 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
225 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001448-PIP01-13 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Jan 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Jan 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study will test the safety, tolerability, and pharmacokinetics of escalating doses of nusinersen (ISIS 396443) administered into the spinal fluid either two or three times over the duration of the trial, in participants with spinal muscular atrophy (SMA).
Four dose levels will be evaluated sequentially. Each dose level will be studied in a cohort of approximately 8 participants, where all participants will receive active drug.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject prior to evaluations being performed for eligibility. Subjects were given adequate time to review the information in the informed consent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study. Through the informed consent process each subject was made aware of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 34
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Worldwide total number of subjects |
34
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
25
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Adolescents (12-17 years) |
9
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects underwent screening evaluations within 28 days prior to study drug administration. | |||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Nusinersen 3 mg | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
3 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, intrathecal (IT) injection | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nusinersen
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Investigational medicinal product code |
ISIS 396443
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Other name |
Spinraza; BIIB058; IONIS SMN Rx; ISIS SMNRx
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Each subject received multiple IT bolus (1 to 3 minutes) injections of 5 mL of the study drug using a “spinal anesthesia” needle and 5-mL syringe.
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Arm title
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Nusinersen 6 mg | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
6 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nusinersen
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Investigational medicinal product code |
ISIS 396443
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Other name |
Spinraza; BIIB058; IONIS SMN Rx; ISIS SMNRx
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Each subject received multiple IT bolus (1 to 3 minutes) injections of 5 mL of the study drug using a “spinal anesthesia” needle and 5-mL syringe.
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Arm title
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Nusinersen 9 mg | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
9 mg nusinersen on Days 1 and 85, IT injection | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nusinersen
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Investigational medicinal product code |
ISIS 396443
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Other name |
Spinraza; BIIB058; IONIS SMN Rx; ISIS SMNRx
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Each subject received multiple IT bolus (1 to 3 minutes) injections of 5 mL of the study drug using a “spinal anesthesia” needle and 5-mL syringe.
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Arm title
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Nusinersen 12 mg | |||||||||||||||||||||||||
Arm description |
12 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | |||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nusinersen
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Investigational medicinal product code |
ISIS 396443
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Other name |
Spinraza; BIIB058; IONIS SMN Rx; ISIS SMNRx
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Each subject received multiple IT bolus (1 to 3 minutes) injections of 5 mL of the study drug using a “spinal anesthesia” needle and 5-mL syringe.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nusinersen 3 mg
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Reporting group description |
3 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, intrathecal (IT) injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 6 mg
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Reporting group description |
6 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 9 mg
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Reporting group description |
9 mg nusinersen on Days 1 and 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 12 mg
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Reporting group description |
12 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nusinersen 3 mg
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Reporting group description |
3 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, intrathecal (IT) injection | ||
Reporting group title |
Nusinersen 6 mg
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Reporting group description |
6 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||
Reporting group title |
Nusinersen 9 mg
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Reporting group description |
9 mg nusinersen on Days 1 and 85, IT injection | ||
Reporting group title |
Nusinersen 12 mg
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Reporting group description |
12 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection |
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End point title |
Number of Participants With Adverse Events (AEs), Serious AEs (SAEs), Discontinuations Due to AEs, and Highest Severity of AEs [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the study or use of the investigational drug product, whether or not the AE is considered related to the investigational drug product. An SAE is any AE that, in the view of either the Investigator or Sponsor, meets any of the following criteria: results in death; is life threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in a persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life functions; results in congenital anomaly or birth defect; and is an important medical event in the judgment of the investigator. Drug-related is an event related or possibly related to study drug. Severity of AEs was assessed as mild, moderate, or severe.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Participants were followed for the duration of the study; mean (SD) duration of treatment was 82.9 (15.4) days
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics are presented, per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Pharmacokinetics: Maximal Observed Plasma Drug Concentration (Cmax) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 85
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Pharmacokinetics: Time to Reach Cmax in Plasma | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 85
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Pharmacokinetics: Plasma Pharmacokinetics: Area Under the Plasma Concentration Time Curve From the Time of the IT Dose to 6 Hours After Dosing (AUC0-6hr) | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 85
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cerebrospinal Fluid (CSF) Pharmacokinetics: Predose CSF Drug Concentrations | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1, Day 29, and Day 85
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Notes [2] - 99999=below the limit of quantification (50 pg/mL). 999999=not applicable since 0 subjects analyzed. [3] - 99999=below the limit of quantification (50 pg/mL). |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Urine Pharmacokinetics: Renal Clearance, Cohort 4 [4] | ||||||||||||
End point description |
Renal clearance of nusinersen for participants was assessed in the 12 mg reporting group only, per protocol.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and Day 85
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for Cohort 4 only are presented for this endpoint, per protocol. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Participants were followed for the duration of the study; mean (SD) duration of treatment was 82.9 (15.4) days.
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Adverse event reporting additional description |
Treatment emergent AEs are presented regardless of seriousness or relationship to investigational product.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Nusinersen 3 mg
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Reporting group description |
3 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 9 mg
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Reporting group description |
9 mg nusinersen on Days 1 and 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 12 mg
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Reporting group description |
12 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 6 mg
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Reporting group description |
6 mg nusinersen on Days 1, 29, 85, IT injection | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Aug 2012 |
• Changed “SMN2 copy number” to “SMN genetics” and indicated that this includes SMN copy number as well as SMN gene sequencing
• Changed Day 2 plasma PK time point from “24 hours” to “20-24 hours”
• Updated ISIS 396443-CS1 clinical study results |
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05 Aug 2013 |
• Added an additional cohort of 8 subjects (Cohort 4) to receive 3 doses of 12 mg ISIS 396443 (Days 1, 29, and 85)
• Added a 24-hour urine collection for PK analysis on Days 1 and 85 for Cohort 4 subjects
• Updated clinical experience section to include the final results from the ISIS 396443-CS1 clinical study and added information on the ISIS 396443-CS12 and ISIS 396443-CS3A clinical studies |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |