Clinical Trial Results:
A double-blind, randomized-withdrawal, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of human plasma-derived C1-esterase inhibitor as add-on to standard of care for the treatment of refractory antibody mediated rejection in adult renal transplant recipients
Summary
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EudraCT number |
2017-000348-17 |
Trial protocol |
BE GB DE ES NL FR |
Global end of trial date |
20 Jan 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Dec 2021
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First version publication date |
04 Dec 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CSL842_3001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03221842 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
CSL Behring
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Sponsor organisation address |
1020 First Avenue, King of Prussia, United States, 19406
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Public contact |
Trial Registration Coordinator, CSL Behring LLC, +1 610-878-4000, clinicaltrials@cslbehring.com
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Scientific contact |
Trial Registration Coordinator, CSL Behring LLC, +1 610-878-4000, clinicaltrials@cslbehring.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Feb 2021
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
20 Jan 2021
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of C1-INH in the treatment of refractory antibody mediated rejection (AMR) in renal allograft recipients.
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Protection of trial subjects |
This study was carried out in accordance with the International Council for Harmonisation (ICH), Good Clinical Practice (GCP) guidelines, and standard operating procedures for clinical research and development at CSL Behring.
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Background therapy |
Background therapy is standard of care (IVIg with/without plasmapheresis). | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Nov 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 24
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Worldwide total number of subjects |
63
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EEA total number of subjects |
39
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
57
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From 65 to 84 years |
6
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The Sponsor terminated the study for business reasons. Because of the study termination, there were limitations in interpreting analyses and efficacy results based on small numbers of subjects. No subject reached the 48-month follow-up endpoint. | ||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Period 1 (up to 13 weeks)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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C1-INH | ||||||||||||||||||
Arm description |
C1-esterase inhibitor (CSL842) C1-esterase inhibitor: C1-esterase inhibitor is a human plasma-derived lyophilised powder for reconstitution administered at a dose of 60 IU/kg | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C1-esterase inhibitor (C1-INH)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
CSL842
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use, Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
C1-esterase inhibitor is a human plasma-derived lyophilised powder for reconstitution at a dose of 60 IU/kg
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Period 2
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Period 2 title |
Period 2 (up to 14-38 weeks)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Assessor, Subject | ||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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C1-INH | ||||||||||||||||||
Arm description |
C1-esterase inhibitor (CSL842) | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
C1-esterase inhibitor (C1-INH)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
CSL842
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use, Intravenous use
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Dosage and administration details |
C1-esterase inhibitor is a human plasma-derived lyophilised powder for reconstitution administered at a dose of 60 IU/kg
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
Excipients of C1-INH plus albumin | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Excipients of C1-INH plus albumin
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Only 13 participants that completed Period 1 were eligible to continue to Period 2. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Period 1 (up to 13 weeks)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
C1-INH
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Reporting group description |
C1-esterase inhibitor (CSL842) C1-esterase inhibitor: C1-esterase inhibitor is a human plasma-derived lyophilised powder for reconstitution administered at a dose of 60 IU/kg | ||
Reporting group title |
C1-INH
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Reporting group description |
C1-esterase inhibitor (CSL842) | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Excipients of C1-INH plus albumin |
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End point title |
Number and percent of participants with loss-of-response at the end-of-Treatment Period 2 (TP2) [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
Loss of response is defined as 1 of the following, whichever occurs first:
• Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR), or
• Allograft failure, or
• Subject death by any cause.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to approximately 25 weeks
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Descriptive statistics were used for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number and percent of Participants With All-cause Allograft Failure During TP2 | ||||||||||||||||||
End point description |
Allograft failure is defined as 1 of the following:
• Allograft nephrectomy, institution of permanent dialysis, or return to the transplant waitlist for renal transplant, whichever occurs first, OR
• Subject death by any cause
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 25 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Estimated Glomerular Filtration Rate at End of Treatment Period 1(TP1) | ||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and 13 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Estimated Glomerular Filtration Rate at end of TP2 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and 38 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number and percent of responders at the end-of-TP1 | ||||||||||||
End point description |
Responders were defined as subjects whose End-of-TP1 eGFR was ≥ 90% of baseline eGFR and ≥ 20 mL/min/1.73 m2.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 13 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent of participants with any adverse event (AE) assessed as related to investigational product | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 42 weeks after the time of first investigational product administration
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean pre-dose C1-esterase inhibitor functional activity | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 13 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum plasma concentration (Cmax) for C1-INH functional activity | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 hours after dose
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area under the plasma concentration time curve (AUC0-t) for C1-INH functional activity | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to 72 hours after dose
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
The rate of change of eGFR during TP2 as defined by the slope of the mean regression of eGFR over time in TP2 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening and up to approximately 38 weeks
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Notes [2] - Because of the study termination, limited efficacy results are presented in this report. [3] - Because of the study termination, limited efficacy results are presented in this report. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to all-cause allograft failure through the Follow up Period | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 208 weeks
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Notes [4] - No subject completed the follow-up period. [5] - Because of the study termination, limited efficacy results are presented in this report. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion of subjects surviving through the Follow-up Period | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to approximately 208 weeks
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Notes [6] - No subject completed the follow-up period. [7] - Because of the study termination, limited efficacy results are presented in this report. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 42 weeks per participant
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
C1-INH (Period 1)
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Reporting group description |
C1-esterase inhibitor (CSL842) C1-esterase inhibitor: C1-esterase inhibitor is a human plasma-derived lyophilised powder for reconstitution administered at a dose of 60 IU/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
C1-INH (Period 2)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo (Period 2)
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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28 Nov 2017 |
1. A Non-responder Follow-up Period is added for subjects who are non-responders after TP1. These subjects will be followed
until graft failure or up to 48 months after enrollment. Statistical analyses are amended to reflect this change.
2. Pregnancy tests are added at monthly intervals.
3. Additional time points are added for C1-INH activity/antigen and collection of retention samples in TP1.
4. Exclusion criterion 3 is deleted.
5. Inclusion criterion 5 is amended.
6. Exclusion criterion 4a (previously 5a) amended to include
HBV as part of the viral hepatitis criterion.
7. New exclusion criterion 5 includes a history of HIV as collected in medical history at Screening
8. The criteria used to determine frequency of blood draws for creatinine measurement is changed from an increase of 20%
to 10% above the previous value in TP2.
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23 Jan 2019 |
1. Plasmapheresis is no longer mandatory if DSA is ≥ 5000 MFI.
2. Dosing at Week 13 is clarified.
3. Mean corpuscular hemoglobin concentration and mean corpuscular volume are not required safety assessments.
4. Week 13 Visit is clarified |
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31 Jan 2020 |
1. The responder definition is revised.
2. Definition of loss of response is changed.
3. The primary endpoint is changed from time to loss of
response to loss of response status (binary: yes/no).
4. The secondary endpoints are revised.
5. The number of planned subjects and sites are increased.
6. Development of recurrent or persistent AMR is added as an efficacy assessment.
7. Timing for collecting serum creatinine is amended.
8. Monitoring of kidney function is added during the Responder Follow-up Period.
9. Exploratory endpoints are amended.
10. Study design rationale is revised to support changes to the primary endpoint.
11. Inclusion criteria 5, 6, and 7 are amended.
12. Exclusion criterion 8 is amended.
13. Dosing of C1-INH and placebo based on body weight is clarified.
14. Measured eGFR timing is clarified.
15. The adverse event observation period is amended. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
The Sponsor terminated the study due to feasibility of enrolment. Due to study termination, there were limitations in interpreting analyses and efficacy results based on small numbers of subjects. No subject reached the 48-month follow-up endpoint. |