E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HOMOZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA |
Hypercholestérolémie familiale homozygote |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Homozygous familial hypercholesterolemia is an inherited genetic condition which results in the presence of high levels of cholesterol in the blood |
L’hypercholestérolémie familiale homozygote est une maladie génétique héréditaire qui se traduit par des taux élevés de cholestérol dans le sang |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057080 |
E.1.2 | Term | Homozygous familial hypercholesterolemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate the reduction of LDL-C with alirocumab 150 mg subcutaneous (SC) every 2 weeks (Q2W) in comparison to placebo after 12 weeks of treatment. |
L’objectif principal de l’étude est de démontrer la baisse du cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL-C) avec 150 mg d’alirocumab par voie sous-cutanée (SC) toutes les 2 semaines (1x/2 sem.) par rapport à un placebo au bout de 12 semaines de traitement. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
• To evaluate the effect of alirocumab 150 mg Q2W on other lipid parameters (i.e., apolipoprotein [Apo] A-1 and B, non-high-density lipoprotein cholesterol
[non-HDL-C], total cholesterol [TC], proportion of patients with 15%, 30%, and 50% LDL-C reductions, Lp(a), HDL-C, triglycerides [TG]) in patients with HoFH
• To evaluate the safety and tolerability of alirocumab 150 mg SC Q2W in patients with HoFH
• To assess the pharmacokinetics of alirocumab 150 mg SC Q2W in patients with HoFH
• To assess the potential development of anti-drug (alirocumab) antibodies
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Les objectifs secondaires de l’étude sont :
• Évaluer l’effet de 150 mg d’alirocumab 1x/2 sem. sur les autres paramètres lipidiques (c.-à-d. les apolipoprotéines [Apo] A-1 et B, le cholestérol à lipoprotéines non à haute densité [non-HDL-C], le cholestérol total [TC], la proportion de patients associés à des baisses de 15 %, 30 % et 50 % du LDL-C, les Lp(a), le HDL-C, les triglycérides [TG]) chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)
• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de 150 mg d’alirocumab par voie SC 1x/2 sem. chez des patients présentant une HFHo
• Évaluer la pharmacocinétique de 150 mg d’alirocumab par voie SC 1x/2 sem. chez des patients présentant une HFHo
• Évaluer le développement potentiel d’anticorps anti-médicament (alirocumab)
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females ≥12 years of age at the time of the screening visit.
2. Adolescents ≥12 years of age and <18 years of age should be >50 kg at the time of the screening visit.
3. Diagnosis of HoFH homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH)
4. Receiving a stable dose of a statin at the screening visit |
1. Patients des deux sexes âgés de ≥ 12 ans au moment de la visite de sélection.
2. Les adolescents âgés de ≥ 12 ans et de < 18 ans doivent peser > 50 kg au moment de la visite de sélection.
3. Diagnostic d’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo).
4. Patients recevant une dose stable d’une statine au moment de la visite de sélection.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Documented evidence of a null mutation in both LDLR alleles
2. Use of a PCSK9 inhibitor within 10 weeks from screening visit.
3. Background medical LMT that has not been stable for at least 4 weeks (6 weeks for
fibrates, 24 weeks for mipomersen, 12 weeks for maximum tolerated dose of lomitapide)
before the screening visit.
4. LDL apheresis schedule/apheresis settings that have not been stable for at least 8 weeks before the screening visit or an apheresis schedule/settings that is not anticipated to be stable over the next 24 weeks.
5. Use of nutraceuticals or over-the-counter (OTC) therapies known to affect lipids, at a dose/amount that has not been stable for at least 4 weeks prior to the screening visit or between the screening and randomization visits. |
1. Preuve documentée d’une mutation nulle dans les deux allèles du gène du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR).
2. Utilisation d’un inhibiteur de la PCSK9 dans les 10 semaines précédant la visite de sélection.
3. Traitement médical de fond modificateur des lipides qui n’est pas stable depuis au moins 4 semaines (6 semaines pour les fibrates, 24 semaines pour le mipomersen, 12 semaines pour la dose maximum tolérée de lomitapide) avant la visite de sélection.
4. Plan d’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)/paramètres d’aphérèse qui ne sont pas stables depuis au moins 8 semaines avant la visite de sélection ou plan/paramètres d’aphérèse qui ne devraient pas être stables au cours des 24 prochaines semaines.
5. Utilisation de nutraceutiques ou de traitements en vente libre connus pour influer sur les lipides, à une dose/quantité qui n’est pas stable depuis au moins 4 semaines avant la visite de sélection ou entre la sélection et les visites de randomisation.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the percent change in LDL-C from baseline to week 12 in the ITT population for alirocumab 150 mg Q2W as compared with placebo in patients with HoFH.
The percent change in LDL-C from baseline to week 12 is defined as: 100 x (LDL-C value at week 12 -LDL-C value at baseline) LDL-C value at baseline
For LDL-C analysis, both calculated and measured LDL-C values will be taken into account. In case both calculated and measured LDL-C values are available for the same sampling time point, the measured LDL-C will be considered. The baseline LDL-C value will be the last LDL-C value obtained before the first dose of double-blind-study drug. For randomized but not-treated patients, baseline will be defined as the last value before randomization. The LDL-C at week 12 will be the LDL-C value obtained within the week 12 analysis window, regardless of adherence to treatment (ITT estimand).
All calculated and measured LDL-C values (scheduled or unscheduled, fasting or not fasting) may be used for the primary efficacy endpoint, if appropriate, according to the above definition. The analysis window used to allocate a time point to a measurement will be defined in the statistical analysis plan (SAP).
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Le critère d’évaluation principal de l’efficacité est la variation en procentuelle du LDL-C entre l’entrée dans l’étude et la Semaine 12 dans la population en intention de traiter (ITT) avec l’alirocumab 150 mg deux fois par semaine par rapport à un placebo chez des patients atteints de HFHo.
La variation en procentuelle du LDL-C entre l’entrée dans l’étude et la Semaine 12 est définie de la manière suivante : 100 x (valeur LDL-C à la Semaine 12 - valeur LDL-C à l’entrée dans l’étude) Valeur LDL-C à l’entrée dans l’étude
Pour l’analyse du LDL-C, les valeurs LDL-C calculées et mesurées seront toutes deux prises en compte. Si les valeurs LDL-C calculées et mesurées sont toutes deux disponibles pour le même moment d’échantillonnage, c’est la valeur LDL-C mesurée qui sera prise en compte. La valeur LDL-C à l’entrée dans l’étude sera la dernière valeur LDL-C obtenue avant la première dose du médicament de l’étude en double aveugle. Pour les patients randomisés mais non traités, la valeur à l’entrée dans l’étude sera définie comme la dernière valeur avant la randomisation. Le LDL-C à la Semaine 12 correspondra à la valeur LDL-C obtenue dans la fenêtre d’analyse de la Semaine 12, quelle que soit l’observance vis-à-vis du traitement (ITT estimée).
Toutes les valeurs LDL-C calculées et mesurées (programmées ou non, à jeun ou non) pourront être utilisées pour le critère d’évaluation principal de l’efficacité, le cas échéant, conformément à la définition ci-dessus. La fenêtre d’analyse utilisée pour attribuer un moment à une mesure sera définie dans le plan d’analyse statistique (PAS).
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening, Baseline, Week 12 |
Sélection, Entrée dans l’étude, Semaine 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
4.2.2.1. Key Secondary Efficacy Endpoints
• The percent change in Apo B from baseline to week 12 (ITT estimand).
• The percent change in non-HDL-C from baseline to week 12 (ITT estimand).
• The percent change in total cholesterol from baseline to week 12 (ITT estimand).
• Proportion of patients with ≥15% reduction in LDL-C at week 12 (ITT estimand).
• Proportion of patients with ≥30% reduction in LDL-C at week 12 (ITT estimand).
• The percent change in Lp(a) from baseline to week 12 (ITT estimand).
• Proportion of patients with ≥50% reduction in LDL-C at week 12 (ITT estimand).
• The percent change in HDL-C from baseline to week 12 (ITT estimand).
• The percent change in fasting TG from baseline to week 12 (ITT estimand).
• The percent change in Apo A-1 from baseline to week 12 (ITT estimand). |
4.2.2.1 Critères principaux d'efficacité secondaires
• La variation procentuelle des Apo B entre l’entrée dans l’étude et la Semaine 12 (estimande de la population en intention de traiter [ITT]).
• La variation procentuelle du non-HDL-C de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La variation procentuelle du TC de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La proportion de patients associés à ≥ 15 % de baisse du LDL-C en Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La proportion de patients associés à ≥ 30 % de baisse du LDL-C en Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La variation procentuelle des Lp(a) de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La proportion de patients associés à ≥ 50 % de baisse du LDL-C en Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La variation procentuelle de l’HDL-C de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La variation procentuelle des TG à jeun de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
• La variation procentuelle des Apo A-1 de l’entrée dans l’étude à la Semaine 12 (estimande de l’ITT).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Screening, Baseline, Week 12 |
Sélection, Entrée dans l’étude, Semaine 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Serbia |
Slovenia |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Tunisia |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |