| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido sin tratar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| cáncer de pulmón microcítico en estadio extendido sin tratar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess OS
Assess the incidence and severity of AEs by NCI CTCAE v4.03 |
Evaluar la SG
Evaluar la incidencia y gravedad de los AA según los CTCAE del NCI v4.03 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Number of patients with objective response (CR or PR) as assessed by the investigator using RECIST v1.1
Duration of response as assessed by the investigator using RECIST v1.1
PFS as assessed by the investigator using RECIST v1.1
PFS at 6 months and 1 year as assessed by the investigator using RECIST v1.1
Assess:
OS at 6 months and 1 year
PFS in subsets of patients that receive maintenance therapy
OS in subsets of patients that receive maintenance therapy
landmark PFS from onset of maintenance therapy
landmark OS from onset of maintenance therapy
safety and tolerability
incidence of Grade 3 and 4 abnormalities in safety-related laboratory parameters
incidence of irAEs
incidence of chemotherapy and atezolizumab dose reductions and dose interruptions overall
incidence of drug discontinuation due to AE
number of patients with anti-atezolizumab therapeutic antibodies
PROs
PK of trilaciclib, carboplatin, and etoposide in a subset of patients; and atezolizumab in all patients |
Número de pacientes con respuesta objetiva (RC o RP) según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
Duración de la respuesta según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
SSP según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
SSP al cabo de 6 meses y de 1 año según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
Evaluar la SG al cabo de 6 meses y de 1 año
Evaluar la SSP en subconjuntos de pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento
Evaluar la SG en subconjuntos de pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento
Evaluar la SSP con punto temporal de referencia desde el inicio del tratamiento de mantenimiento
Evaluar la SG con punto temporal de referencia desde el inicio del tratamiento de mantenimiento
Evaluar la seguridad y tolerabilidad
Evaluar la incidencia de anomalías de grado 3 o 4 en los parámetros analíticos relacionados con la seguridad
Refieranse al protocol para otros objetivos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For a patient to be eligible for participation in this study, all of the following criteria must
apply.
1. Age ≥ 18 years
2. Unequivocally confirmed diagnosis of SCLC by histology or cytology, preferably
including the presence of neuroendocrine features by immunohistochemistry
3. Extensive-stage SCLC
4. At least 1 target lesion that is measurable by RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
6. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
7. Platelet count ≥ 100 × 109/L
8. Creatinine ≤ 1.5 mg/dL or glomerular filtration rate (GFR) of ≥ 60 mL/minute
9. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN; < 3 × ULN if the patient has documented Gilbert’s disease
10. AST and ALT ≤ 2.5 × ULN; ≤ 5 × ULN in the presence of liver metastases
11. ECOG performance status of 0 to 2
12. Predicted life expectancy of ≥ 3 months
13. Contraception:
a. For females: All females of childbearing potential must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) test result at screening and at baseline. Females must be either postmenopausal, surgically sterile, or using an acceptable method of contraception. Menopause is defined as 12 months of amenorrhea in a woman over the age of 45 years in the absence of other biological or physiological causes. In addition, females under the age of 55 years must have a serum follicle stimulating hormone (FSH) level > 40 mIU/mL to confirm menopause. Females treated with hormone replacement therapy (HRT) are likely to have artificially suppressed FSH levels and may require a washout period in order to obtain a physiologic FSH level. If the serum FSH level is > 40 mIU/mL at any time during the washout period, the woman can be considered postmenopausal. Acceptable surgical sterilization techniques are
hysterectomy, bilateral tubal ligation with surgery at least 6 months prior to dosing, and bilateral oophorectomy, with surgery at least 2 months prior to dosing. Acceptable methods of contraception are an intrauterine device, contraceptive implant, oral contraceptive (stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 3 months prior to dosing), a vasectomized partner, and a barrier method (condom or diaphragm) during the study and for 6
months after discontinuation of treatment
b. For males: Patients with female partner of childbearing potential must agree to use a highly effective form of birth control, which entails the use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception or an intrauterine device/system by the female partner, in combination with a barrier method (eg, condom, diaphragm, cervical cap) during the study and for 6 months after discontinuation of treatment, and will also refrain from sperm donation for 6 months following completion of the study
14. Able to understand and sign an informed consent |
Para que un paciente sea apto para participar en este estudio, deben cumplirse todos los criterios siguientes.
1. Edad ≥18 años
2. Diagnóstico confirmado rotundamente de CPMC mediante histología o citología, que incluya preferiblemente la presencia de manifestaciones neuroendocrinas mediante inmunohistoquímica
3. CPMC en estadio extendido
4. Al menos 1 lesión diana medible mediante los RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
9. Bilirrubina total ≤1.5 × LSN; <3 × LSN si el paciente tiene síndrome de Gilbert documentado
10. AST y ALT ≤2,5 × LSN; ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepática
11. Estado funcional del ECOG de entre 0 y 2
12. Esperanza de vida predicha de ≥3 meses
13. Anticoncepción:
a. Para mujeres: Todas las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo de una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en suero (β-hCG) en la selección y al inicio del estudio. Las mujeres deben ser posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles o usar un método anticonceptivo aceptable. La menopausia se define como 12 meses de amenorrea en mujeres mayores de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres menores de 55 años deben presentar un nivel sérico de hormona foliculoestimulante (FSH) >40 mUI/ml para confirmar la menopausia. Las mujeres tratadas con tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tienen más probabilidad de que sus niveles de FSH estén suprimidos artificialmente y es posible que necesiten un periodo de reposo farmacológico para conseguir el nivel fisiológico de FSH. Si el nivel sérico de FSH es >40 mUI/ml en cualquier momento del periodo de reposo farmacológico, la mujer se puede considerar posmenopáusica. Son técnicas de esterilización quirúrgica aceptables la histerectomía, la ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 6 meses antes de la administración y la ovariectomía bilateral con cirugía al menos 2 meses antes de la administración. Son métodos anticonceptivos aceptables el dispositivo intrauterino, el implante anticonceptivo, los anticonceptivos orales (dosis estable del mismo anticonceptivo hormonal durante al menos 3 meses antes de la administración), tener una pareja vasectomizada y un método de barrera (preservativo o diafragma) durante el estudio y los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento
b. Para los hombres: Los pacientes con una compañera de sexo femenino en edad fértil deben acceder a usar un anticonceptivo de gran eficacia, lo que implica el uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o de un dispositivo/sistema intrauterino por parte de la pareja de sexo femenino, en combinación con un método de barrera (p. ej., preservativo, diafragma, capuchón cervical) durante el estudio y los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento, así como a abstenerse de donar semen durante 6 meses después de la finalización del estudio
14. Capaz de entender y firmar un consentimiento informado
6. Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 109/l
7. Cifra de trombocitos ≥100 × 109/l
8. Creatinina ≤1,5 mg/dl o índice de filtración glomerular (IFG) ≥60 ml/min |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will not be eligible for participation in this study if any of the following criteria
apply.
1. Limited-stage SCLC
2. Prior chemotherapy for limited or extensive-stage SCLC
3. Prior treatment with immunotherapies including but not limited to cluster of differentiation 137 (CD137) agonists or immune checkpoint blockade therapies (such as anti-PD-1, anti-PD-L1, CTLA4 therapeutic antibodies)
4. Presence of symptomatic brain metastases requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids
5. Malignancies other than SCLC within 3 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death treated with expected curative outcome
6. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan (history of radiation pneumonitis in the radiation field [fibrosis] is permitted)
7. Active, known, or suspected autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Exceptions include vitiligo, controlled asthma, type I diabetes, Graves’ disease, Hashimoto’s disease, or with medical monitor approval. Stable replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) for well-controlled disease is not
considered a form of systemic treatment.
8. Uncontrolled ischemic heart disease or uncontrolled symptomatic congestive heart failure
(Class III or IV as defined by the New York Heart Association [NYHA] functional classification system)
9. Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to enrollment
10. Serious active infection at the time of enrollment
11. Psychiatric illness/social situations that would limit study compliance
12. Other uncontrolled serious chronic disease or conditions that in the investigator’s opinion
could affect compliance or follow-up in the protocol
13. Known human immunodeficiency virus (HIV), known active Hepatitis B (eg, HBsAg
reactive or HBV DNA detected) or Hepatitis C (eg, HCV RNA [qualitative] is detected)
14. Radiotherapy to any site within 2 weeks prior to enrollment
15. Receipt of any investigational medication within 4 weeks prior to enrollment
16. Administration of a live attenuated vaccine within 4 weeks before enrollment or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
17. Influenza vaccination should be given during influenza season only (approximately October to March). Patients must not receive live, attenuated influenza vaccine (eg, FluMist) within 4 weeks prior to enrollment, at any time during the study, and at least 5 months after the last dose of atezolizumab
18. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications (including but not limited to cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide,
and anti-tumor necrosis factor [TNF] agents) within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
19. Hypersensitivity to any of the components of the formulation of etoposide or etoposide phosphate
20. Hypersensitivity to carboplatin or other platinum-containing compounds, or mannitol
21. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
22. Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human antibodies
23. Legal incapacity or limited legal capacity
24. Pregnant or lactating women |
Un paciente no será apto para participar en este estudio si se cumple alguno de los criterios siguientes.
1. CPMC en estadio confinado
2. Quimioterapia previa para CPMC en estadio confinado o extendido
3. Tratamiento anterior con inmunoterapias, lo que incluye, entre otros, agonistas del grupo de diferenciación 137 (CD137) o tratamientos de bloqueo del punto de control inmunitario (como anti-proteína de muerte celular programada 1 [PD-1], anti-ligando de muerte celular programada 1 [PD-L1] o anticuerpos terapéuticos contra el antígeno 4 del linfocito T citotóxico [CTLA4])
4. Presencia de metástasis cerebrales sintomáticas que requieren tratamiento inmediato con radioterapia o esteroides
5. Neoplasias malignas distintas del CPMC en los 3 años anteriores a la aleatorización, salvo aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratadas con previsión de resultado curativo
6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonía medicamentosa, neumonía idiopática o indicios de neumonía activa en el TAC torácico de la selección (se permiten antecedentes de neumonía por radiación en el campo radiológico [fibrosis])
7. Enfermedad autoinmune activa, conocida o presunta que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o fármacos inmunosupresores). Se excluyen el vitiligo, el asma controlada, la diabetes de tipo 1, la enfermedad de Graves-Basedow, la enfermedad de Hashimoto o las que hayan obtenido la autorización del supervisor médico. El tratamiento sustitutivo estable (p. ej., tiroxina, insulina o tratamiento sustitutivo fisiológico con corticoesteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) para enfermedades bien controladas no se considera una forma de tratamiento sistémico
8. Cardiopatía isquémica no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática no controlada (clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York [New York Heart Association, NYHA])
9. Antecedentes conocidos de ictus o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción
10. Infección grave activa en el momento de la inscripción
11. Enfermedad psiquiátrica o problemas sociales que limitarían el cumplimiento del estudio
12. Otras enfermedades o trastornos crónicos graves no controlados que, en opinión del investigador, podrían afectar al cumplimiento o seguimiento del protocolo
13. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, virus de la hepatitis B (p. ej., AgHBs reactivo o detección de ADN del VHB) o virus de la hepatitis C (p. ej., detección [cualitativa] de ARN del VHC) activos conocidos
14. Radioterapia en cualquier lugar en las 2 semanas anteriores a la inscripción
15. Uso de algún medicamento en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la inscripción
16. Administración de una vacuna atenuada elaborada con microbios vivos en las 4 semanas anteriores a la inscripción o previsión de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio
17. La vacuna antigripal solo se administrará durante la temporada gripal (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir vacunas antigripales atenuadas elaboradas con microbios vivos (p. ej., FluMist) en las 4 semanas anteriores a la inscripción, en ningún momento durante el estudio y por lo menos durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
18. Pacientes con una enfermedad que requiera tratamiento sistémico con corticoesteroides (>10 mg diarios de equivalentes a prednisona) u otros fármacos inmunosupresores (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos anti-factor de necrosis tumoral [FNT]) en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis sustitutivas suprarrenales de >10 mg diarios de equivalentes a prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
19. Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación de etopósido o fosfato de etopósido
20. Hipersensibilidad al carboplatino u otros compuestos con platino o al manitol
21. Antecedentes de reacciones graves alérgicas, anafilácticas o de hipersensibilidad de otro tipo a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión
22. Hipersensibilidad conocida a productos de célula de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
23. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
24. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Anti-tumor efficacy endpoints include the following:
• Overall survival
• PFS according to RECIST v1.1
• Objective response (OR) (CR or PR) according to RECIST v1.1
• Duration of OR according to RECIST v1.1
• PFS at 6 months and 1 year according to RECIST v1.1
• OS at 6 months and 1 year |
Las variables de valoracion de eficacia antitumoral incluyen:
SG
SSP según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
respuesta objetiva (RC o RP) según lo determinado por el investigador utilizando los RECIST v1.1
Duración de la respuesta utilizando los RECIST v1.1
SSP al cabo de 6 meses y de 1 año según los RECIST v1.1
SG al cabo de 6 meses y de 1 año |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival is measured from date of randomization until death. Patients alive at the time of analysis will be censored on the last date the patient was known to be alive. The Survival Follow-up Phase will continue until at least 70% of the patients randomized in the study have died. |
| La supervivencia global se mide desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte. Los pacientes vivos en el momento del análisis serán censurados en la última fecha en que se sabía que el paciente estaba vivo. La fase de seguimiento de la supervivencia continuará hasta que al menos el 70% de los pacientes aleatorizados en el estudio hayan muerto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
A single composite endpoint taking into account multiple types of hematologic parameters and other clinically relevant measures is of interest to capture the safety of trilaciclib + E/P/A
therapy. A composite endpoint will be defined a priori in a SAP. Factors such as infection rate, toxicity rates, chemotherapy dose reductions and/or interruptions, incidence of transfusions, incidence of growth factor use, and AUC may be included. The association between composite endpoints and best overall response, OS, and PFS may be explored. |
Una unica variable de valoracion compuesta teniendo en cuenta múltiples tipos de parámetros hematológicos y otras medidas clínicamente relevantes es de interés para capturar la seguridad de la terapia trilaciclib + E / P / A
Una variable de valoración compuesta se definirá a priori en un plan de analisis estadistico. Pueden incluirse factores tales como la tasa de infección, las tasas de toxicidad, las reducciones y / o interrupciones de la dosis de quimioterapia, la incidencia de transfusiones, la incidencia del uso del factor de crecimiento y el AUC. Se puede explorar la asociación entre las variables de valoración compuestas y la mejor respuesta general, SG y SSP |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Summaries of safety data will be performed using the safety population. Treatment emergence is defined as any AE occurring on or after the day of first dose through 30 days after the last dose of study treatment. Absolute values and changes from screening in vital signs, ECG results, and hematology parameters and clinical chemistry parameters will be tabulated at each visit during the Treatment Phase. Toxicities for clinical labs will be characterized according to the CTCAE, Version 4.03. Shifts in toxicity grades from screening to each visit will be summarized. |
| Los resúmenes de los datos de seguridad se realizarán utilizando la población de seguridad. La emergencia del tratamiento se define como cualquier AA que ocurre en o después del día de la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los valores absolutos y cambios desde la eleccion en signos vitales, resultados de ECG y parámetros de hematología y parámetros de química clínica se tabularán en cada visita durante la Fase de Tratamiento. Las toxicidades para los laboratorios clínicos se caracterizarán según el CTCAE, Versión 4.03. Los cambios en los grados de toxicidad desde la eleccion hasta cada visita se resumirán. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Estonia |
| France |
| Latvia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Post Treatment Visit |
| Última isita posterior al tratamiento |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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