| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| cancer bronchique à petites cellules avancé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer |
| cancer bronchique à petites cellules avancé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess OS
Assess the incidence and severity of AEs by NCI CTCAE v4.03 |
Évaluer la SG
Évaluer l’incidence et la gravité des EI selon les critères CTCAE du NCI v4.03 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Number of patients with objective response (CR or PR) as assessed by the investigator using RECIST v1.1
Duration of response as assessed by the investigator using RECIST v1.1
PFS as assessed by the investigator using RECIST v1.1
PFS at 6 months and 1 year as assessed by the investigator using RECIST v1.1
Assess:
OS at 6 months and 1 year
PFS in subsets of patients that receive maintenance therapy
OS in subsets of patients that receive maintenance therapy
landmark PFS from onset of maintenance therapy
landmark OS from onset of maintenance therapy
safety and tolerability
incidence of Grade 3 and 4 abnormalities in safety-related laboratory parameters
incidence of irAEs
incidence of chemotherapy and atezolizumab dose reductions and dose interruptions overall
incidence of drug discontinuation due to AE
number of patients with anti-atezolizumab therapeutic antibodies
PROs
PK of trilaciclib, carboplatin, and etoposide in a subset of patients; and atezolizumab in all patients |
No. de patients présentant une réponse objective évaluée par l’inv à l’aide des critères RECISTv1.1
Durée de réponse évaluée par l’inv à l’aide des critères RECISTv1.1
SSP évaluée par l’inv à l’aide des critères RECISTv1.1
SSP à 6mois et 1an évaluée par l’inv à l’aide des critères RECISTv1.1
Évaluer:
la SGà 6mois et 1an
la SSP et la SG dans un sous-ensemble de patients qui reçoivent un traitement d’entretien
la SSP et la SG de référence à partir du début du traitement d’entretien
la sécurité d’emploi et la tolérance
l’incidence:
des anomalies de grade 3 et 4 dans les paramètres bio liés à la sécurité d’emploi,
des irEI
globale des réductions de dose de chimiothérapie et d’Atézolizumab et des interruptions de dose
de l’arrêt du médicament dû à un EI
le nombre de patients ayant des anticorps thérapeutiques anti-Atézolizumab
les PRO
la PK du Trilaciclib, du Carboplatine et de l’Étoposide dans un sous-ensemble de patients ; et celle de l’Atézolizumab chez tous les patients |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For a patient to be eligible for participation in this study, all of the following criteria must
apply.
1. Age ≥ 18 years
2. Unequivocally confirmed diagnosis of SCLC by histology or cytology, preferably
including the presence of neuroendocrine features by immunohistochemistry
3. Extensive-stage SCLC
4. At least 1 target lesion that is measurable by RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
6. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
7. Platelet count ≥ 100 × 109/L
8. Creatinine ≤ 1.5 mg/dL or glomerular filtration rate (GFR) of ≥ 60 mL/minute
9. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN; < 3 × ULN if the patient has documented Gilbert’s disease
10. AST and ALT ≤ 2.5 × ULN; ≤ 5 × ULN in the presence of liver metastases
11. ECOG performance status of 0 to 2
12. Predicted life expectancy of ≥ 3 months
13. Contraception:
a. For females: All females of childbearing potential must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) test result at screening and at baseline. Females must be either postmenopausal, surgically sterile, or using an acceptable method of contraception. Menopause is defined as 12 months of amenorrhea in a woman over the age of 45 years in the absence of other biological or physiological causes. In addition, females under the age of 55 years must have a serum follicle stimulating hormone (FSH) level > 40 mIU/mL to confirm menopause. Females treated with hormone replacement therapy (HRT) are likely to have artificially suppressed FSH levels and may require a washout period in order to obtain a physiologic FSH level. If the serum FSH level is > 40 mIU/mL at any time during the washout period, the woman can be considered postmenopausal. Acceptable surgical sterilization techniques are
hysterectomy, bilateral tubal ligation with surgery at least 6 months prior to dosing, and bilateral oophorectomy, with surgery at least 2 months prior to dosing. Acceptable methods of contraception are an intrauterine device, contraceptive implant, oral contraceptive (stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 3 months prior to dosing), a vasectomized partner, and a barrier method (condom or diaphragm) during the study and for 6
months after discontinuation of treatment
b. For males: Patients with female partner of childbearing potential must agree to use a highly effective form of birth control, which entails the use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception or an intrauterine device/system by the female partner, in combination with a barrier method (eg, condom, diaphragm, cervical cap) during the study and for 6 months after discontinuation of treatment, and will also refrain from sperm donation for 6 months following completion of the study
14. Able to understand and sign an informed consent |
Pour qu’un patient soit éligible pour participer à cette étude, tous les critères suivants doivent s’appliquer.
1. Âge ≥ 18 ans
2. Diagnostic de CBPC confirmé sans équivoque par histologie ou cytologie, comprenant de préférence la présence de caractéristiques neuroendocrines par immunohistochimie
3. CBPC au stade disséminé
4. Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères RECIST v1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
6. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 109/l
7. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/l
8. Créatinine ≤ 1,5 mg/dl ou débit de filtration glomérulaire (DFG) de ≥ 60 ml/minute
9. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (limite supérieur à la normale) ; < 3 × LSN si le patient est atteint de la maladie de Gilbert documentée
10. ASAT et ALAT ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
11. Indice de performance ECOG de 0 à 2
12. Espérance de vie prévue ≥ 3 mois
13. Contraception:
a. Pour les femmes : toutes les femmes en âge de procréer doivent présenter un résultat de test négatif pour la gonadotrophine chorionique humaine bêta (β-hCG) sérique à la sélection et à l’entrée dans l’étude. Les femmes doivent, soit être ménopausiques ou chirurgicalement stériles, soit suivre une méthode de contraception acceptable. La ménopause est définie comme une aménorrhée de 12 mois chez une femme de plus de 45 ans en l’absence d’autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, pour les femmes âgées de moins de 55 ans, le taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique doit être > 40 mUI/ml afin de confirmer la ménopause. Pour les femmes recevant un traitement hormonal substitutif (THS), les taux de FSH sont susceptibles d’être artificiellement diminués et une période de sevrage pourrait être nécessaire afin d’obtenir un taux de FSH physiologique. Si le taux de FSH sérique est > 40 mUI/ml à tout moment pendant la période de sevrage, la femme peut être considérée comme postménopausique. Les techniques de stérilisation chirurgicale acceptables sont l’hystérectomie, la ligature bilatérale des trompes avec intervention chirurgicale au moins 6 mois avant l’administration de la dose et l’ovariectomie bilatérale, avec intervention chirurgicale au moins 2 mois avant l’administration de la dose. Les méthodes de contraception acceptables sont le dispositif intra-utérin, l’implant contraceptif, les contraceptifs oraux (dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 3 mois avant l’administration de la dose), un partenaire ayant subi une vasectomie et une méthode barrière (préservatif ou diaphragme) pendant l’étude et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement
b. Pour les hommes : les patients ayant une partenaire en âge de procréer doivent consentir à utiliser une forme hautement efficace de contraception, ce qui suppose l’utilisation de méthodes de contraception orales, injectables ou d’implantation hormonale, ou d’un système/dispositif intra-utérin utilisé par la partenaire, en association avec une méthode barrière (par ex. préservatif, diaphragme, cape cervicale) pendant l’étude et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement, et cela comporte également l’abstention de dons de sperme pendant 6 mois suivant l’arrêt de l’étude
14. Capacité de comprendre et de signer un consentement éclairé |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will not be eligible for participation in this study if any of the following criteria
apply.
1. Limited-stage SCLC
2. Prior chemotherapy for limited or extensive-stage SCLC
3. Prior treatment with immunotherapies including but not limited to cluster of differentiation 137 (CD137) agonists or immune checkpoint blockade therapies (such as anti-PD-1, anti-PD-L1, CTLA4 therapeutic antibodies)
4. Presence of symptomatic brain metastases requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids
5. Malignancies other than SCLC within 3 years prior to randomization, with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death treated with expected curative outcome
6. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan (history of radiation pneumonitis in the radiation field [fibrosis] is permitted)
7. Active, known, or suspected autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Exceptions include vitiligo, controlled asthma, type I diabetes, Graves’ disease, Hashimoto’s disease, or with medical monitor approval. Stable replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) for well-controlled disease is not
considered a form of systemic treatment.
8. Uncontrolled ischemic heart disease or uncontrolled symptomatic congestive heart failure
(Class III or IV as defined by the New York Heart Association [NYHA] functional classification system)
9. Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to enrollment
10. Serious active infection at the time of enrollment
11. Psychiatric illness/social situations that would limit study compliance
12. Other uncontrolled serious chronic disease or conditions that in the investigator’s opinion
could affect compliance or follow-up in the protocol
13. Known human immunodeficiency virus (HIV), known active Hepatitis B (eg, HBsAg
reactive or HBV DNA detected) or Hepatitis C (eg, HCV RNA [qualitative] is detected)
14. Radiotherapy to any site within 2 weeks prior to enrollment
15. Receipt of any investigational medication within 4 weeks prior to enrollment
16. Administration of a live attenuated vaccine within 4 weeks before enrollment or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
17. Influenza vaccination should be given during influenza season only (approximately October to March). Patients must not receive live, attenuated influenza vaccine (eg, FluMist) within 4 weeks prior to enrollment, at any time during the study, and at least 5 months after the last dose of atezolizumab
18. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications (including but not limited to cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide,
and anti-tumor necrosis factor [TNF] agents) within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
19. Hypersensitivity to any of the components of the formulation of etoposide or etoposide phosphate
20. Hypersensitivity to carboplatin or other platinum-containing compounds, or mannitol
21. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
22. Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human antibodies
23. Legal incapacity or limited legal capacity
24. Pregnant or lactating women |
Un patient ne sera pas éligible pour participer à cette étude si l’un des critères suivants s’applique
1. CBPC de stade limité
2. Chimiothérapie antérieure pour un CBPC de stade limité ou disséminé
3. Traitement préalable par immunothérapies incluant, sans s’y limiter, les agonistes du cluster de différenciation 137 (CD137) ou les traitements par blocage des points de contrôle immunitaires (tels que les anticorps thérapeutiques anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 [PD-1], anti-ligand de mort programmée [PD-L1], anti-CTLA4)
4. Présence de métastases cérébrales symptomatiques nécessitant un traitement immédiat par radiothérapie ou stéroïdes
5. Les tumeurs malignes autres que le CBPC au cours des 3 ans précédant la randomisation, à l’exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès traitées avec des résultats curatifs attendus
6. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie organisée, pneumopathie inflammatoire d’origine médicamenteuse, pneumopathie inflammatoire idiopathique ou preuve de pneumopathie inflammatoire active à la TDM thoracique de sélection (des antécédents de pneumopathie inflammatoire de radiation dans le champ de radiation [fibrose] sont autorisés)
7. Maladie autoimmune active, connue ou suspectée ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes (c’est-à-dire avec l’utilisation de traitements de fond, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs). Les exceptions incluent le vitiligo, l’asthme contrôlé, le diabète de type I, la maladie de Graves, la maladie de Hashimoto, ou avec l’accord du moniteur médical. Un traitement de substitution stable (par ex. thyroxine, insuline ou thérapie substitutive par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) pour une maladie bien contrôlée n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique
8. Cardiopathie ischémique non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique non contrôlée (Classe III ou IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association [NYHA])
9. Antécédents connus d’infarctus cérébral ou d’accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l’inclusion
10. Infection active grave au moment de l’inclusion
11. Maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait l’observance des règles de l’étude
12. Autre maladie ou condition chronique grave non contrôlée qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait affecter l’observance ou le suivi du protocole
13. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), infection active connue par le virus de l’hépatite B (par ex. détection de l’HBsAg réactif ou de l’ADN du VHB) ou de l’hépatite C (détection [qualitative] de l’ARN du VHC)
14. Radiothérapie au niveau de n’importe quel site dans les 2 semaines précédant l’inclusion
15. Réception d’un médicament expérimental quelconque dans les 4 semaines précédant l’inclusion
16. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l’inclusion ou prévision de la nécessité d’un tel vaccin pendant l’étude
17. La vaccination contre la grippe doit être administrée pendant la saison grippale uniquement (d’octobre à mars environ). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par ex. FluMist) au cours des 4 semaines précédant l’inclusion, à tout moment pendant l’étude, et au moins 5 mois après la dernière dose d’Atézolizumab
18. Les patients atteints d’une maladie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticoïdes (> 10 mg d’équivalents Prednisone quotidiens), soit d’autres médicaments immunosuppresseurs (y compris, sans s’y limiter, le cyclophosphamide, l’Azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [tumor necrosis factor, TNF]) dans les 14 jours de l’administration du médicament à l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénaliennes > 10 mg par jour d’équivalents Prednisone sont autorisés en l’absence d’une maladie auto-immune active
19. Hypersensibilité pour l’un des composants de la formulation d’Étoposide ou de phosphate d’Étoposide
20. Hypersensibilité au Carboplatine ou à d’autres composés contenant du platine, ou au mannitol
21. Antécédents d’hypersensibilité allergique grave, d’anaphylaxie ou d’autres réactions d’hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
22. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules d’ovaire de hamster chinois ou à d’autres anticorps humains recombinants
23. Incapacité légale ou capacité légale limitée
24. Femmes enceintes ou allaitantes |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Anti-tumor efficacy endpoints include the following:
• Overall survival
• PFS according to RECIST v1.1
• Objective response (OR) (CR or PR) according to RECIST v1.1
• Duration of OR according to RECIST v1.1
• PFS at 6 months and 1 year according to RECIST v1.1
• OS at 6 months and 1 year
|
L’évaluation de l’efficacité sera basée sur:
- la survie globale
- a réponse tumorale à l’aide des critères RECIST v1.1
- le taux de réponse objective (TRO) selon les critères RECIST v1.1
- SSP à 6 mois et 1 an selon les critères RECIST v1.1
- la SG à 6 mois et 1 an |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival is measured from date of randomization until death. Patients alive at the time of analysis will be censored on the last date the patient was known to be alive. The Survival Follow-up Phase will continue until at least 70% of the patients randomized in the study have died.
|
| La survie globale est mesurée à partir de la date de la randomisation jusqu'à la décès. La phase de suivi de la survie continuera au moins jusqu’à ce qu’au moins 70% des patients randomisés dans l’étude soient décédés |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
A single composite endpoint taking into account multiple types of hematologic parameters and other clinically relevant measures is of interest to capture the safety of trilaciclib + E/P/A
therapy. A composite endpoint will be defined a priori in a SAP. Factors such as infection rate, toxicity rates, chemotherapy dose reductions and/or interruptions, incidence of transfusions, incidence of growth factor use, and AUC may be included. The association between composite endpoints and best overall response, OS, and PFS may be explored. |
L’hématologie sera réalisée pour evaluer la sécurité de Trilaciclib + E/P/A
Le point final composite sera défini a priori dans un SAP. Des facteurs tels que le taux d'infection, les taux de toxicité, les réductions de dose de chimiothérapie et / ou les interruptions, l'incidence des transfusions, l'incidence de l'utilisation du facteur de croissance et les AUC peuvent être inclus. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Summaries of safety data will be performed using the safety population. Treatment emergence is defined as any AE occurring on or after the day of first dose through 30 days after the last dose of study treatment. Absolute values and changes from screening in vital signs, ECG results, and hematology parameters and clinical chemistry parameters will be tabulated at each visit during the Treatment Phase. Toxicities for clinical labs will be characterized according to the CTCAE, Version 4.03. Shifts in toxicity grades from screening to each visit will be summarized. |
Les résumés des données sur la sécurité d’emploi seront réalisés à l’aide de la population étudiée pour la sécurité d’emploi. Les EI seront collectés pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l’étude.
Les valeurs absolues et les modifications par rapport à la référence des signes vitaux, des résultats de l’ECG et des paramètres d’hématologie et de biochimie clinique seront présentées sous forme de tableau à chaque visite pendant la phase de traitement. Les toxicités pour les valeurs de biologie clinique seront caractérisées selon les critères de terminologie standards pour les événements indésirables de l’Institut national du cancer CTCAE Version 4.03. Les modifications observées dans les grades de toxicité par rapport à la référence seront résumées. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Estonia |
| France |
| Latvia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Post Treatment Visit |
| la dernière visite post-traitement |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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