Clinical Trial Results:
EMPA-VISION: A randomised, double-blind, placebo-controlled, mechanistic cardiac magnetic resonance study to investigate the effects of empagliflozin treatment on cardiac physiology and metabolism in patients with heart failure
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Summary
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EudraCT number |
2017-000376-28 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
28 May 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Jun 2021
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First version publication date |
12 Jun 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
1245-0148
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03332212 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Boehringer Ingelheim
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Sponsor organisation address |
Binger Strasse 173, Ingelheim am Rhein, Germany,
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Public contact |
Boehringer Ingelheim , Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Scientific contact |
Boehringer Ingelheim , Call Center, Boehringer Ingelheim, 001 18002430127, clintriage.rdg@boehringer-ingelheim.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Jul 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
21 May 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 May 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this trial was to assess the effect of empagliflozin on cardiac physiology and metabolism aiming to provide a scientific explanation of the underlying mechanism by which empagliflozin improves heart failure (HF) related outcomes in patients with chronic HF.
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Protection of trial subjects |
Only subjects that met all the study inclusion and none of the exclusion criteria were to be entered in the study. All subjects were free to withdraw from the clinical trial at any time for any reason given. Close monitoring of all subjects was adhered to throughout the trial conduct. Rescue medication was allowed for all patients as required.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
27 Mar 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 101
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Worldwide total number of subjects |
101
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
34
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From 65 to 84 years |
64
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
A randomised, double-blind, placebo controlled, mechanistic cardiac magnetic resonance study to investigate the effects of empagliflozin treatment on cardiac physiology and metabolism in patients with heart failure | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects were screened for eligibility to participate in trial. Subjects attended specialist site to ensure that they (the subjects) met all implemented inclusion/exclusion criteria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Patients, investigators, and everyone involved in trial conduct or analysis or with any other interest in this double-blind trial remained blinded with regard to the randomised treatment assignments within a cohort until after all patients in the cohort had completed the study and database lock had taken place.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo Cohort A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matching empaglifozin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks.
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Arm title
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Placebo Cohort B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo matching empaglifozin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks.
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Arm title
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Empaglifozin 10mg Cohort A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Empagliflozin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks.
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Arm title
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Empaglifozin 10mg Cohort B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Empaglifozin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Of the 101 screened and enrolled subjects, 72 were randomized and treated in the study. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo Cohort A
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo Cohort B
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Empaglifozin 10mg Cohort A
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Empaglifozin 10mg Cohort B
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo Cohort A
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||
Reporting group title |
Placebo Cohort B
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||
Reporting group title |
Empaglifozin 10mg Cohort A
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF). | ||
Reporting group title |
Empaglifozin 10mg Cohort B
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||
Subject analysis set title |
Randomised set (RS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
This set included all patients who were randomised to study treatment, in line with the intention-to-treat principle.
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End point title |
Change from baseline to Week 12 in PCr/ATP ratio in the resting state measured by 31P cardiac magnetic resonance spectroscopy (MRS). | ||||||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint of efficacy was the change from baseline to Week 12 in phosphocreatine/adenosine triphosphate (PCr/ATP) ratio in the resting state measured by 31P cardiac magnetic resonance spectroscopy (MRS).
Adjusted mean values were calculated using an analysis of variance (ANOVA) model, with treatment, history of diabetes, and history of atrial fibrillation (AF) as fixed effects.
Per protocol set (PPS):
The primary endpoint analysis was performed using the per protocol (PP) set of patients with valid PCr/ATP ratio measurements available at baseline and Week 12, and no important protocol violation relevant to the primary endpoint.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At baseline and at week 12.
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| Notes [1] - PPS [2] - PPS [3] - PPS [4] - PPS |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANOVA on the PCr/ATP ratio absolute change using treatment (empagliflozin vs. placebo), history of diabetes (yes vs, no) and history of atrial fibrillation (yes vs no) as between subjects factor.
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Comparison groups |
Placebo Cohort A v Empaglifozin 10mg Cohort A
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Number of subjects included in analysis |
35
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.1418 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.247
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.582 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.087 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.164
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ANOVA on the PCr/ATP ratio absolute change using treatment (empagliflozin vs. placebo), history of diabetes (yes vs, no) and history of atrial fibrillation (yes vs no) as between subjects factor.
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Comparison groups |
Placebo Cohort B v Empaglifozin 10mg Cohort B
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Number of subjects included in analysis |
24
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
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P-value |
= 0.465 | ||||||||||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.159
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.604 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.286 | ||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.213
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All adverse events occurring between the start of treatment and end of the residual effect period, 7 days after the last dose of medication. Up to 95 days.
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Adverse event reporting additional description |
Treated set (TS): All randomised and treated patients were included in the safety analysis and safety summaries were presented by actual treatment received.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single film-coated placebo tablet matching to empaglifozin for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) and Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Empa 10mg
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Reporting group description |
Once a day oral administration of a single 10 milligram (mg) film-coated empaglifozin tablet for 12 weeks. Cohort A: Heart failure (HF) with reduced ejection fraction (HFrEF) and Cohort B: Heart failure (HF) with preserved ejection fraction (HFpEF). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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26 Mar 2018 |
• Exclusion criterion 2 revised since patients who had a previous non-ST elevated myocardial infarction (MI) or less extensive MI would still have viable myocardium to produce Adenosine triphosphate (ATP) so those patients were technically eligible for Magnetic resonance spectroscopy (MRS) and there was no reason to exclude them • Dosing information was revised so that a requirement to take trial medication in the morning was changed to a recommendation • A local creatinine test at Visit 1 was added to check patient safety prior to administration of contrast agent • Reticulocyte count and Gamma-glutamyl transferase (GGT) added as standard safety laboratory tests (rather than reactive tests) • Glycated haemoglobin (HbA1c) was added to the list of specified biomarkers • Addition of new section to add blood sampling for metabolomic analysis. |
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14 Aug 2018 |
• Flowchart was amended so ECHO (Echocardiogram) did not need to be repeated at Visit 2 if performed within previous 21 days • Flowchart and relevant section were amended so that a Computed tomography (CT) scan was not required at screening if ischaemic clinical testing had been performed within 6 months and written results were available and adequate (in the opinion of the investigator) to assess eligibility • Body mass index (BMI) was removed from list of inclusion criteria since there was no medical reason to exclude patients with a high BMI who were otherwise eligible and able to undergo MRI scanning. Patients with a high BMI who were unable to undergo Magnetic resonance imaging (MRI) scanning were excluded from the study by exclusion criterion 3, which covered contraindications for MRI scanning. • Exclusion criterion 2 was revised because it excluded patients with flow limitation of the non-septal region. Coronary flow limitation resulting in scars or non-viable myocardium elsewhere (non-septal regions) would not affect measurement of phosphocreatine/adenosine triphosphate (PCr/ATP) so the exclusion criteria was modified to allow inclusion of these patients. • Exclusion criterion 22 was revised so that patients who received chemotherapy or radiotherapy should be considered individually by investigators as the status of malignancy after treatment varies according to individual, type of malignancy, and the effect of treatment. Taking these into account it was considered acceptable to include patients in the trial as soon as 6 months if the investigator believed it is appropriate to do so. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to COVID-19, the number of patients included in the analysis of efficacy for the HFpEF cohort was substantially reduced, which meant that this cohort was under powered (reduced from 80% to 70%) for the planned analysis of the primary endpoint. | |||
