| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Treatment of the obesity and hyperphagia of rare genetic disorders of obesity, including:
LepR Deficiency Obesity
POMC Heterozygous Deficiency Obesity
POMC Epigenetic Deficiency Obesity
Bardet-Biedl syndrome
Alström syndrome
LEPR Heterozygous Deficiency Obesity
Bi-allelic, homozygous or compound heterozygous genetic status
for either the POMC, PCSK1, or LEPR genes, with the loss-of-function (LOF) variant for each allele conferring a severe obesity phenotype |
Tratamiento de la obesidad e hiperfagia de trastornos genéticos raros de la obesidad, incluidos:
•Obesidad por deficiencia del receptor de la leptina (LEPR)
•Obesidad por deficiencia heterocigota de POMC
•Obesidad por deficiencia epigenética de POMC
•Síndrome de Bardet-Biedl
•Síndrome de Alström
•Obesidad por deficiencia heterocigota de LEPR
•Estado genético bialélico, homocigótico o heterocigótico compuesto para los genes de POMC, PCSK1 o LEPR |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of the obesity and hyperphagia of rare genetic disorders of obesity |
| Tratamiento de la obesidad e hiperfagia de trastornos genéticos raros de la obesidad |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate clinically meaningful effects of setmelanotide, after 3 months of treatment, on percent
body weight change in each type of these rare genetic disorders of obesity included in this protocol. |
| Demostrar clínicamente los efectos significativos de setmelanotida, tras 3 meses de tratamiento, en el cambio en el porcentaje de peso corporal en cada tipo de los trastornos genéticos raros de obesidad que se incluyen en este protocolo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess setmelanotide effect after 3 months of treatment on: Safety and tolerability of setmelanotide (including blood pressure [BP] and heart rate [HR]), Hunger, Percent change in body fat mass, Glucose parameters: fasting glucose, fasting insulin, glycated hemoglobin (HbA1c), oral glucose tolerate test (OGTT) with focus on parameters of insulin sensitivity, Waist circumference.
For patients who continue into the long term extension:
To assess the effect of setmelanotide after 6 and 12 months of treatment on: Safety and tolerability of setmelanotide (including blood pressure [BP] and heart rate [HR]), Hunger, Percent change in body fat mass, Glucose parameters: fasting glucose, fasting insulin, glycated hemoglobin (HbA1c), oral glucose tolerate test (OGTT) with focus on parameters of insulin sensitivity, Waist circumference.
For consenting patients who agree to participate in a withdrawal phase: during withdrawal from drug, evaluate reversal of weight and hunger reduction. |
Evaluar el efecto de setmelanotida, tras 3 meses de tratamiento, en cuanto a:
• Seguridad y tolerabilidad de setmelanotida (incluidas la presión arterial [PA] y la frecuencia cardiaca [FC]).
• Apetito.
• Cambio en el porcentaje de masa grasa corporal.
• Parámetros de glucosa: glucosa en ayunas, insulina en ayunas, glucohemoglobina (HbA1c), prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO), con especial atención a la sensibilidad a la insulina.
• Circunferencia de la cintura.
Secundarios (pacientes que continúen en la ampliación a largo plazo)
Evaluar el efecto de setmelanotida, tras 6 y 12 meses de tratamiento, en cuanto a:
• Seguridad y tolerabilidad de setmelanotida (incluidas la presión arterial [PA] y la frecuencia cardiaca [FC]).
• Apetito.
• Cambio en el porcentaje de masa grasa corporal.
Parámetros de glucosa: glucosa en ayunas, insulina en ayunas, glucohemoglobina (HbA1c)...
Ver protocolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Rare genetic disease patients genetically confirmed diagnoses (may be confirmed by test at Screening) of:
a. Homozygous or compound heterozygous (different gene mutation on both alleles) LepR mutations
b. Heterozygous POMC mutations
c. POMC hypermethylation (epigenetic) variants (>51.92 % POMC methylation intensity at the specific analyzed POMC region)
d. Bardet-Biedl Syndrome
e. Alström Syndrome
f. LEPR Heterozygous Deficiency Obesity
g. Bi-allelic, homozygous or compound heterozygous (a different gene mutation on each allele) genetic
status for either the POMC, PCSK1, or LEPR genes, with the loss-of-function (LOF) variant for each allele conferring a severe obesity phenotype.
2. Age 12 years and above.
3. If adult age ≥18 years, obesity with body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2; if age 12 and above, obesity with weight > 97th percentile for age and sex on growth chart assessment.
4. Study participant and/or parent or guardian is able to communicate well with the investigator, to understand and comply with the requirements of the study, and be able to understand and sign the written informed consent/assent.
5. Female participants of child-bearing potential must confirmed non-pregnant, and agree to use contraception as outlined in the protocol. Female participants of nonchildbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation), post-menopausal for at least 12 months (and confirmed with a screening FSH level in the postmenopausal
lab range), or delayed pubertal development and failure to have achieved menarche,
do not require contraception during the study.
6. Male participants with female partners of childbearing potential must agree to a double barrier method if they become sexually active during the study. Male patients must not donate sperm during and for 90 days following their participation in the study. |
Pacientes con diagnóstico confirmado de trastornos genéticos raros (pueden confirmarse mediante pruebas en la selección) de:
a) Mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas (distintas mutaciones genéticas en ambos alelos) de LEPR
b) Mutaciones heterocigóticas de POMC
c) Variantes (epigenéticas) de hipermetilación de la POMC (intensidad de metilación de la POMC > 51,92 % en la región específica de POMC analizada)
d) Síndrome de Bardet-Biedl (SBB)
e) Síndrome de Alström
f) Obesidad por deficiencia heterocigota de LEPR
g) Estado genético bialélico, homocigótico o heterocigótico compuesto (una mutación diferente en cada alelo) para los genes de POMC, PCSK1 o LEPR, con variante de pérdida de función (PF) para cada alelo que confiera un fenotipo de obesidad grave.
2. De 12 años o más.
3. En caso de edad adulta ≥ 18 años, obesidad con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2; en caso de 12 o más años, obesidad con peso > percentil 97 correspondiente a la edad y sexo en la evaluación de la gráfica de crecimiento.
4. La persona que participe en el estudio y/o su progenitor o tutor serán capaces de comunicarse de forma adecuada con el investigador, de comprender y cumplir los requisitos del estudio, y de comprender y firmar el formulario de consentimiento informado por escrito.
5. Las participantes de sexo femenino fértiles deben someterse a confirmación de que no están embarazadas y comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos según lo indicado en el protocolo. Las participantes de sexo femenino no fértiles, lo que se define como esterilizadas quirúrgicamente (estado poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusicas durante al menos 12 meses (y en rango posmenopáusico confirmado mediante una evaluación del nivel de FSH en laboratorio) o con un desarrollo puberal retardado y que no hayan alcanzado la menarquía no tendrán que emplear métodos anticonceptivos durante el estudio.
6. Los participantes de sexo masculino con parejas de sexo femenino en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método de doble barrera en caso de presentar actividad sexual durante el estudio. Los pacientes de sexo masculino no deben donar esperma durante el estudio ni en los 90 días posteriores a su participación en el mismo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recent intensive (within 2 months) diet and/or exercise regimen with or without the use of weight loss agents including herbal medications, that has resulted in > 2% weight loss. Patients may be reconsidered approximately 1 month after cessation of such intensive regimens.
2. Recent (within 1 month) participation in another clinical trial that would confound the results of this study.
3. Prior gastric bypass surgery resulting in >10% weight loss durably maintained from the baseline pre-operative weight with no evidence of weight regain. Specifically, patients may be considered if surgery was not successful, or resulted in <10% weight loss compared to preoperative baseline weight or clear evidence of weight regain after an initial response to bariatric surgery. All patients with a history of bariatric surgery must be discussed with, and receive approval from Rhythm prior to enrollment.
4. Diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder, personality disorder or other Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III) disorders that the investigator believes will interfere significantly with study compliance. Neurocognitive disorders affecting ability to consent will not be disqualifying as long as an appropriate guardian able to give consent has been appointed.
5. A Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) score of ≥ 15 in subjects with no significant neurocognitive deficits.
6. Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Any lifetime history of a suicide attempt, or any suicidal behavior in the last month, again in patients without evidence of significant neurocognitive impairment.
7. Current, clinically significant pulmonary, cardiac, or oncologic disease, if these were severe enough to interfere with the study and/or would confound the results. Any such patients should be discussed with the sponsor prior to inclusion.
8. History of significant liver disease or liver injury, or current liver assessment for a cause of abnormal liver tests [as indicated by abnormal liver function tests, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline phosphatase, or serum bilirubin (> 1.5 x upper limit of normal (ULN) for any of these tests)] for an etiology other than non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, any underlying etiology besides NAFLD, including diagnosed non-alcoholic steatohepatitis (NASH), other causes of hepatitis, or history of hepatic cirrhosis will be exclusionary, but the presence of NAFLD would not be exclusionary.
9. History or presence of impaired renal function as indicated by clinically significant abnormal creatinine, blood urea nitrogen (BUN), or urinary constituents (e.g., albuminuria) or moderate to severe renal dysfunction as defined by the Cockroft Gault equation < 30 mL/min (Appendix 11.10).
10. History or close family history (parents or siblings) of skin cancer or melanoma, or patient history of ocularcutaneous albinism.
11. Significant dermatologic findings relating to melanoma or pre-melanoma skin lesions, determined as part of a screening comprehensive skin evaluation performed by a qualified dermatologist. Any concerning lesions identified during the screening period will be biopsied and results known to be benign prior to enrollment. If the pretreatment biopsy results are of concern, the patient may need to be excluded from the study.
12. Volunteer is, in the opinion of the Study Investigator, not suitable to participate in the study.
13. Participation in any clinical study with an investigational drug/device within 3 months prior to the first day of dosing.
14. Significant hypersensitivity to study drug.
15. Inability to comply with QD injection regimen.
16. Females who are breastfeeding or nursing. |
Dieta y/o régimen de ejercicio intenso recientes (en los 2 últimos meses), con o sin utilización de productos para la pérdida de peso, incluidos medicamentos a base de plantas, que hayan resultado en una pérdida de peso del > 2 %. Se deberá reconsiderar a los pacientes aproximadamente 1 mes después del cese de tales regímenes intensivos.
2. Participación reciente (en el último mes) en otro ensayo clínico que pudiera confundir los resultados de este estudio.
3. Cirugía de derivación gástrica anterior con resultado de pérdida de peso mantenida en el tiempo > 10 % respecto del peso preoperatorio sin evidencias de recuperación del peso. En concreto, se puede considerar la posibilidad de que los pacientes participen si la cirugía no se realizó con éxito, si esta dio lugar a una pérdida de peso < 10 % con respecto al peso preoperatorio basal o si hay evidencias claras de recuperación de peso tras la respuesta inicial a la cirugía bariátrica. La participación de todos los pacientes con antecedentes de cirugía bariátrica debe ser discutida con Rhythm y recibir su aprobación.
4. Diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de la personalidad u otros trastornos recogidos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-III) que el investigador crea que puedan interferir significativamente en el desarrollo del estudio. Los trastornos neurocognitivos que afecten a la capacidad para otorgar el consentimiento no serán exclusivos siempre y cuando se haya citado a un tutor adecuado que pueda proporcionar el consentimiento.
5. Una puntuación ≥ 15 en el Cuestionario sobre la salud del paciente 9 (PHQ-9) en sujetos sin déficits neurocognitivos significativos.
6. Los pensamientos suicidas de tipo 4 o 5 según la Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio (C-SSRS). Todo antecedente de intento de suicidio, o conducta suicida en el último mes, de nuevo en pacientes sin evidencias de deficiencia neurocognitiva significativa.
7. Trastornos pulmonares o cardiacos, o enfermedades oncológicas actuales, clínicamente significativos, si son lo suficientemente graves como para interferir en el estudio o confundir los resultados. La inclusión de estos pacientes deberá ser discutida previamente con el promotor.
8. Antecedentes de enfermedad hepática o lesión hepática significativas, o evaluación hepática actual a causa de pruebas hepáticas anómalas (indicada como consecuencia de la obtención de resultados anómalos en pruebas de la función hepática, alanina aminotransferasa [ALAT], aspartato aminotransferasa [ASAT], fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica [valores > 1,5 × límite superior de la normalidad {LSN} en cualquiera de estas pruebas]) para etiologías distintas a la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Así, cualquier etiología subyacente diferente de la EHGNA, incluidos la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), otras causas de hepatitis o los antecedentes de cirrosis hepática diagnosticados, será excluyente, a diferencia de la EHGNA.
9. Antecedentes o presencia de alteraciones en la función renal indicadas por niveles anómalos clínicamente significativos de creatinina, nitrógeno ureico en sangre (NUS) o componentes de la orina (como albuminuria) o disfunción renal de moderada a severa según lo definido por la ecuación de Cockroft Gault < 30 ml/min (Apéndice 0).
10. Antecedentes o antecedentes de familiares cercanos (padres o hermanos) de cáncer de piel o melanoma, o antecedentes de albinismo oculocutáneo en el paciente.
11. Hallazgos dermatológicos significativos relacionados con
lesiones cutáneas de melanoma o previas al melanoma, determinados como parte de una evaluación cutánea completa realizada por un dermatólogo cualificado. Cualquier lesión identificada durante el periodo de selección será sometida a biopsia, debiendo saberse que los resultados son benignos antes de la inclusión en el estudio. Si los resultados de la biopsia anterior al tratamiento son preocupantes, puede que el paciente deba quedar excluido del estudio.
12. En opinión del investigador del estudio, los voluntarios no son aptos para participar en el estudio.
13. La participación en estudios clínicos con un producto o dispositivo en investigación en los 3 meses anteriores al primer día de dosificación.
14. Hipersensibilidad significativa al fármaco del estudio.
15. Incapacidad para cumplir un régimen de inyecciones diarias.
16. Pacientes femeninas embarazadas o en periodo de lactancia.
Criterios de inclusión para las ampliaciones tras 3 meses de tratamiento:
1. Consentimiento informado por escrito para continuación del tratamiento.
2. El paciente completa el periodo inicial de ~3 meses de tratamiento sin evidencias de acontecimientos adversos graves o clínicamente relevantes, cambios en las constantes vitales o cambios en los análisis de seguridad de laboratorio o ECG.
3. El paciente pierde ~5 kg del peso durante el periodo de tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the mean percent change from baseline for body weight. |
| El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio porcentual promedio respecto del valor basal de peso corporal |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of ~3 months of treatment. |
| Tras ~3 meses de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Supporting secondary, tertiary and exploratory endpoints will include: safety and tolerability of setmelanotide, hunger assessed daily by a questionnaire using a Likert-type scale for each patient over time, including during the Screening Period; body composition assessments including total body weight loss, fat loss, and non-bone lean mass, measured in kg as well as percent change from baseline; glucose
parameters as measured by fasting glucose, HbA1c and OGTT with focus on parameters of insulin sensitivity over time, and waist circumference; potential improvement in lipids, PK of setmelanotide, quality of life as assessed by IWQOL-Lite, PedsQL and SF-36; change in pubertal development; biomarkers predictive of setmelanotide response; changes in depression/suicidality as assessed by the C-SSRS and PHQ-9. |
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluirán: El apetito se evaluará diariamente para cada paciente mediante cuestionario, utilizando una escala tipo Likert, incluido durante el periodo de selección, y con 2 preguntas globales sobre el apetito; evaluaciones de la composición corporal, incluido el peso corporal total, la masa grasa y la masa magra no ósea, midiéndose los tres parámetros medidos en kg, así como el cambio porcentual respecto del valor basal y la circunferencia de la cintura.
Se evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de las inyecciones SC de setmelanotida 1/d por frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos (AA), así como por los cambios en exploraciones físicas, electrocardiogramas (ECG), constantes vitales (incluidas la TA y la FC en reposo), analíticas y reacciones en el lugar de la inyección.
Se evaluarán las posibles mejoras a lo largo del tiempo en los niveles lipídicos (colesterol y triglicéridos en ayunas), además de en los parámetros relacionados con la glucosa medidos mediante glucosa en ayunas, HbA1c y PTGO, con especial atención a los parámetros de sensibilidad a la insulina.
Tal como exige la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. para los medicamentos destinados al tratamiento de la obesidad con actividad en el sistema nervioso central (SNC), se llevará un control de los cambios en las tendencias depresivas y suicidas a lo largo de todo el ensayo, empleando para ello la escala C-SSRS y el cuestionario PHQ-9. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over time. |
| A medida que pasa el tiempo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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