| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HR+/HER2+ metastatic breast cancer |
| HR+/HER2+ metastasierter Brustkrebs |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic breast cancer |
| metastasierter Brustkrebs |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate that the combination of palbociclib with anti-HER2 therapy plus endocrine therapy is superior to anti-HER2-based therapy plus endocrine therapy in prolonging PFS in participants with hormone receptor-positive, HER2+ metastatic breast cancer who have not received any prior treatment beyond induction treatment in this setting. |
| Das primäre Ziel der Studie ist es zu zeigen, dass die Kombination von Palbociclib mit Anti-HER2-Therapie plus endokriner Therapie der alleinigen Anti-HER2-Therapie plus endokrinen Therapie im Hinblick auf die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von Patienten/Patientinnen mit HR+, HER2+, metastasierten Brustkrebs, die außer einer vorangegangenen Induktionstherapie bisher noch keine weitere Therapie erhalten haben, überlegen ist. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare measures of tumor control (including PFS, OR, CBR, DOR) between the treatment arms
2. To compare median overall survival and overall survival probabilities at 3-years and 5-years between the treatment groups
3. To compare safety and tolerability between the treatment arms
4. To compare the incidence of CNS metastasis between the treatment arms
5. To compare patient reported time to symptom progression as assessed by the FACT-B TOI-PFB
6. To compare patient reported breast cancer specific health related quality of life (HRQOL) and general health status.
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1. Vergleich des Tumoransprechens (einschließlich PFS, OR, CBR, DOR) zwischen den Behandlungsarmen.
2. Vergleich des medianen Gesamtüberlebens (OS) und der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 3 Jahren und 5 Jahren zwischen den Behandlungsarmen.
3. Vergleich der Sicherheit und Verträglichkeit zwischen den beiden Behandlungsarmen.
4. Vergleich der Inzidenz von ZNS- Metastasen zwischen den beiden Behandlungsarmen.
5. Vergleich der vom Patienten/von der Patientin berichteten Dauer bis zur Verschlechterung der Symptome der Erkrankung ermittelt mittels FACT-B, TOI-PFB
6. Vergleich der vom Patienten/der Patientin berichteten brustkrebs- und gesundheitsspezifischen Lebensqualität (HRQOL) und des allgemeinen Gesundheitszustandes.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria Screening
1. Signed informed consent obtained prior to any study specific assessments and procedures
2. Age ≥18 years (or per national guidelines)
3. Participants must have histologically confirmed invasive breast cancer that is metastatic or not amenable for resection or radiation therapy with curative intent. Histological documentation of metastatic/recurrent breast cancer is not required if there is unequivocal evidence for recurrence of the breast cancer.
4. Patients must have histologically confirmed HER2+ and hormone receptor positive (ER+ and/or PR+), metastatic breast cancer. ER, PR and HER2 measurements should be performed according to institutional guidelines, in a CLIA-approved setting in the US or certified laboratories for Non-US regions. Cut-off values for positive/negative staining should be in accordance with current ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) guidelines.
5. Sites must be able to submit a representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (preferred) from primary breast or metastatic site (archival) OR at least 15 freshly cut unstained slides from such a block, along with a pathology report documenting HER2 positivity and hormone receptor positivity.
6. Sites should be willing to provide a representative tumor specimen obtained from recently biopsied metastatic disease if clinically feasible. This is recommended but optional tissue
Inclusion Criteria (Randomization)
7. Signed informed consent obtained prior to any study specific assessments and procedures
8. Age ≥ 18 years (or per national guidelines)
9. ECOG performance status 0-1
10. Patients must be able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption.
11. Serum or urine pregnancy test must be negative within 7 days of randomization in women of childbearing potential. Pregnancy testing does not need to be pursued in patients who are judged as postmenopausal before randomization, as determined by local practice, or who have undergone bilateral oophorectomy, total hysterectomy, or bilateral tubal ligation. Women of childbearing potential and male patients randomized into the study must use adequate contraception for the duration of protocol treatment and for 6 months after the last treatment with palbociclib if they are in Arm A. Adequate contraception is defined as one highly effective form (i.e. abstinence, (fe)male sterilization OR two effective forms (e.g. non-hormonal IUD and condom / occlusive cap with spermicidal foam / gel / film / cream / suppository).
12. Resolution of all acute toxic effects of prior induction anti-HER2-based chemotherapy regimen to NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion) 3-6 weeks between last dose of chemotherapy–anti-HER2therapy and randomization are allowed. Endocrine therapy could start before study randomization.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures
14. Evidence of (a) personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study before any study specific activity is performed
Inclusion Criteria 15-24: Please see full protocol |
Einschusskriterien (Screening)
1. Schriftliches Einverständnis vor Beginn jeglicher studienspezifischer Erhebungen und Untersuchungen.
2. Alter ≥18 Jahre (oder je nach nationalen Leitlinien).
3. Histologisch gesicherter, invasiver Brustkrebs, der metastasiert oder nicht für eine Resektion oder Bestrahlung mit kurativen Ansatz geeignet ist. Eine histologische Bestätigung des metastasierten/ wiederaufgetretenen Brustkrebs ist nicht erforderlich, sofern es sich zweifelsfrei um ein Wiederauftreten von Brustkrebs handelt.
4. Histologisch gesicherter HER2+ , HR+ (ER+ und/oder PR+), metastasierter Brustkrebs. Die ER-, PR- und HER2- Messung sollte anhand lokaler Richtlinien durchgeführt werden (mit einem durch die CLIA-zugelassenen Verfahren in den US oder zertifizierten Laboren für die nicht-US Regionen). Die Cut-off Werte für eine positive/negative Färbung sollten mit der aktuellen ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) Leitlinie korrelieren.
5. Das Zentrum muss fähig sein einen repräsentativen, in Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten Tumorblock (FFPE) vom Primärtumor der Brust (bevorzugt) oder von einer Metastase (archiviert) ODER mindestens 15 frisch geschnittene, ungefärbte Objektträger von einem solchen Tumorblock gemeinsam mit den Pathologiebericht (auf dem die HER- und HR- Positivität dokumentiert ist) zu versenden.
6. Sofern eine Biopsie klinisch durchführbar ist, sollte das Zentrum bereit sein geeignetes Tumormaterial von einer Metastase bereitzustellen. Die Biopsie ist eine empfohlene aber optionale Biopsie, die Forschungszwecken dient.
Einschlusskriterien (bei Randomisation)
7. Schriftliches Einverständnis vor Beginn jeglicher studienspezifischer Erhebungen und Untersuchungen.
8. Alter ≥18 Jahre (oder je nach nationalen Leitlinien).
9. ECOG Performance Status 0-1.
10. Der Patient/die Patientin muss fähig und bereit sein eine orale Medikation zu schlucken und bei sich zu behalten und die enterale Aufnahme darf nicht beeinflusst sein.
11. Ein Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss innerhalb von 7 Tagen vor Randomisation bei gebärfähigen Frauen negativ sein. Ein Schwangerschaftstest ist nicht erforderlich bei Frauen, die vor Randomisation als postmenopausal eingestuft werden (anhand der lokalen Routine), bei Z. n. beidseitiger Eierstockentfernung, bei Z.n. totaler Hysterektomie oder beidseitiger Eileiterunterbindung. Sofern eine Behandlung in Arm A erfolgt, müssen gebärfähige Frauen und Männer, die in die Studie randomisiert werden, eine adäquate Verhütung für die Dauer der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Palbociclib anwenden. Eine adäquate Verhütung ist durch die Benutzung einer hoch effektiven Methode (Abstinenz, Sterilisation) oder durch Benutzung von zwei effektiven Methoden (nicht-hormonelles IUD, Kondom oder Verhütungskappe in Kombination mit spermiziden Schaum/Gel/ Film/ Creme/Zäpfchen).
12. Erholung von allen akuten Nebenwirkungen einer vorherigen HER2-basierten Chemotherapie auf Grade ≤1 NCI CTCAE Version 4.0 (Ausnahme Alopezie und andere Nebenwirkungen die vom Prüfarzt nicht als Risiko für die Sicherheit des Patienten/der Patientin angesehen werden). Es dürfen 3-6 Wochen zwischen der letzten Chemo- und HER2-Therapie und der Randomisation liegen. Die endokrine Therapie kann bereits vor Randomisation begonnen werden.
13. Bereitschaft und Fähigkeit die geplanten Visiten, Behandlungen, Laboruntersuchungen und andere Studienprozeduren einzuhalten.
14. Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einwilligungserklärung die zeigt, dass der Patient/die Patientin (oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde, bevor irgendeine studienspezifische Aktivität erfolgte.
Einschlusskriteria 15-24: siehe Protokoll |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent therapy with other Investigational Products.
2. Prior therapy with any CDK inhibitor.
3. History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biologic composition similar to palbociclib.
4. Patients receiving any medications or substances that are strong inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization.
5. Uncontrolled current illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, diabetes, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. Ability to comply with study requirements is to be assessed by each investigator at the time of screening for study participation.
6. Pregnant women, or women of childbearing potential without a negative pregnancy test (serum or urine) within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used, are excluded from this study because the effect of palbociclib on a developing fetus is unknown. Breastfeeding must be discontinued prior to study entry.
7. Patients on combination antiretroviral therapy, i.e. those who are HIV-positive, are ineligible because of the potential for pharmacokinetic interactions or increased immunosuppression with palbociclib.
8. QTc interval >480 msec, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes.
9. Patients with clinically significant history of liver disease, including viral or other known hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis
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1. Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfpräparat.
2. Vorherige Therapie mit einem CDK-Inhibitor.
3. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Bestandteile von chemischen oder biologischen Zusammensetzungen, die Palbociclib ähnlich sind.
4. Patienten/Patientinnen, die innerhalb 7 Tage vor Randomisation mit einem Medikament (bzw. Substanz) behandelt werden, welches ein starker Inhibitor oder Induktor der CYP3A Isoenzyme ist.
5. Unkontrollierte interkurrente Krankheit inklusive, aber nicht limitiert auf, andauernde oder aktive Infektion, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzarrhythmien, Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen und soziale Begebenheiten, die die Compliance bezüglich der Studienprozeduren verringern können. Die Fähigkeit des Patienten/der Patientin die Studienprozeduren zu befolgen muss jeweils vom Prüfarzt während des Screenings der Studie abgeschätzt werden.
6. Schwangere Frauen oder gebärfähige Frauen ohne einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb 7 Tagen vor Randomisation werden unabhängig von der benützten Verhütungsmethode von der Studie exkludiert, da Auswirkungen von Palbociclib auf den Fetus unbekannt sind. Stillende Patientinnen müssen vor Studieneintritt abstillen.
7. Patienten/Patientinnen unter antiretroviraler Therapie, z.B. bei HIV-Positivität, können auf Grund der möglichen pharmakokinetischen Interaktionen und der erhöhten Immunsuppression unter Palbociclib nicht in die Studie eingeschlossen werden.
8. QTc Interval >480 msec, Brugada Syndrom oder bekannte Vorgeschichte einer Verlängerung der QTc-Zeit oder Torsade de Pointes.
9. Patienten/Patientinnen mit einer klinisch signifikanten Vorgeschichte einer Lebererkrankung einschließlich einer viralen oder anderen bekannten Hepatitis, derzeitigen Alkoholabusus oder einer Leberzirrhose.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) as assessed by the Investigator |
| Progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf der Erhebung durch den Prüfarzt |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Based on the expected recruitment and treatment duration, the primary endpoint analysis is expected to take place 18 month after randomization of the last Patient. |
| Basierend auf der angenommenen Rekrutierungsgeschwindigkeit und der angenommenen Behandlungsdauer, wird die Analyse des primären Endpunktes 18 Monate nach Randomisierung der letzten Patientin/des letzten Patienten erfolgen. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. 3-year and 5-year survival probabilities
3. Objective response (OR: CR or PR)
4. Duration of response (DOR)
5. Clinical Benefit Rate (CBR: CR or PR or SD ≥ 24 weeks)
6. Incidence of CNS metastasis
7. Safety: Type, incidence, severity (as graded by the NCI CTCAE v. 4.0), seriousness and attribution to the study medications of AEs and any laboratory abnormalities
8. Patient Reported Outcomes: Time to symptom progression (FACT-B PFB-TOI), breast cancer specific health treatment related quality of life and general health status
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1. Gesamtüberleben (OS).
2. 3-Jahres und 5-Jahres Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit.
3. Objektives Tumoransprechen (OR: CR oder PR).
4. Dauer des Ansprechenes (DOR).
5. Klinische Benefit Rate (CBR: CR oder PR oder SD ≥ 24 Wochen)
6. Inzidenz von CNS-Metastasen
7. Sicherheit: Typ, Häufigkeit, Intensität (Severity) (Einstufung anhand NCI CTCAE v. 4.0), Schweregrad (Seriousness) und Zusammenhang mit der Studienmedikation von unerwünschten Ereignissen (AEs) und jeglichen Laboranomalien.
8. Patient Reported Outcomes: Zeit bis zum Voranschreiten der Symptome (FACT-B PFB-TOI), brustkrebs- und gesundheitsspezifische Lebensqualität (HRQOL) und allgemeiner Gesundheitszustand.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary endpoints, will be assessed at the same timepoints as the Primary Criterion.
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| Alle sekundären Zielkriterien werden zum selben Zeitpunkt wie das primäre Zielkriterium ausgewertet. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Anti-HER2 Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab und Endokrine Therapie |
| Anti-HER2 therapy with trastuzumab + pertuzumab and endocrine therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Study Duration will be for 5 years after the last patient is randomized, regardless of time to progression.
Last follow-up for patients is expected to be May 2025 and study close out activities are expected to be completed by August 2025. |
Die Dauer der Studie ist festgelegt auf 5 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten, unabhängig von der Zeit bis zur Progression.
Der Follow-up für den letzten Patienten wird für Mai 2025 erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass die Study Close-Out Aktivitäten bis August 2025 beendet sein werden. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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