| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2 Positive Breast Cancer
Estrogen Receptor Positive Breast Cancer |
Cáncer de mama HER2 positivo
Cáncer de mama receptor de estrógenos positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate that the combination of palbociclib with anti-HER2 therapy plus endocrine therapy is superior to anti-HER2-based therapy plus endocrine therapy in prolonging PFS in participants with hormone receptor-positive, HER2+ metastatic breast cancer who have not received any prior treatment beyond induction treatment in this setting |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar que la combinación de palbociclib con tratamiento anti-HER2 más tratamiento endocrino es mejor que el tratamiento con anti-HER2 más tratamiento endocrino a la hora de prolongar la SSP en los participantes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales y HER2+ que no hayan recibido ningún tratamiento previo más allá del tratamiento de inducción en este contexto. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare measures of tumor control (including PFS, OR, CBR, DOR) between the treatment arms
2. To compare median overall survival and overall survival probabilities at 3-years and 5-years between the treatment groups
3. To compare safety and tolerability between the treatment arms
4. To compare the incidence of CNS metastasis between the treatment arms
5. To compare patient reported time to symptom progression as assessed by the FACT-B TOI-PFB
6. To compare patient reported breast cancer specific health related quality of life (HRQOL) and general health status. |
1. Comparar las medidas de control del tumor (incluidas la SSP, la SG, la TBC y la DdR) entre los grupos de tratamiento.
2. Comparar la mediana de la supervivencia global y las probabilidades de supervivencia global a los 3 y los 5 años entre los grupos de tratamiento.
3. Comparar la seguridad y la tolerabilidad entre los grupos de tratamiento.
4. Comparar la incidencia de metástasis en el SNC entre los grupos de tratamiento.
5. Comparar el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas notificado por el paciente, evaluado mediante el FACT-B TOI-PFB.
6. Comparar la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) notificada por el paciente específica para el cáncer de mama y el estado de salud general. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent obtained prior to any study specific assessments and procedures
2. Age ≥18 years (or per national guidelines)
3. Participants must have histologically confirmed invasive breast cancer that is metastatic or not amenable for resection or radiation therapy with curative intent. Histological documentation of metastatic/recurrent breast cancer is not required if there is unequivocal evidence for recurrence of the breast cancer.
4. Patients must have histologically confirmed HER2+ and hormone receptor positive (ER+ and/or PR+), metastatic breast cancer. ER, PR and HER2 measurements should be performed according to institutional guidelines, in a CLIA-approved setting in the US or certified laboratories for Non-US regions. Cut-off values for positive/negative staining should be in accordance with current ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) guidelines.
5. Sites must be able to submit a representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (preferred) from primary breast or metastatic site (archival) OR at least 15 freshly cut unstained slides from such a block, along with a pathology report documenting HER2 positivity and hormone receptor positivity.
6. Sites should be willing to submit a representative tumor specimen obtained from metastatic disease if clinically feasible. This is a recommended but optional research biopsy.
Inclusion Criteria (Randomization)
7. Signed informed consent obtained prior to any study specific assessments and procedures
8. Age ≥ 18 years (or per national guidelines)
9. ECOG performance status 0-1
10. Patients must be able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption.
11. Serum or urine pregnancy test must be negative within 7 days of randomization in women of childbearing potential. Pregnancy testing does not need to be pursued in patients who are judged as postmenopausal before randomization, as determined by local practice, or who have undergone bilateral oophorectomy, total hysterectomy, or bilateral tubal ligation. Women of childbearing potential and male patients randomized into the study must use adequate contraception for the duration of protocol treatment and for 6 months after the last treatment with palbociclib if they are in Arm A. Adequate contraception is defined as one highly effective form (i.e. abstinence, (fe)male sterilization OR two effective forms (e.g. non-hormonal IUD and condom / occlusive cap with spermicidal foam / gel / film / cream / suppository).
12. Resolution of all acute toxic effects of prior induction anti-HER2-based chemotherapy regimen to NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion) 3-6 weeks between last dose of chemotherapy–anti-HER2therapy and randomization are allowed. Endocrine therapy could start before study randomization.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures
14. Evidence of (a) personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study before any study specific activity is performed.
*See full inclusión criteria in protocol |
1. Consentimiento informado firmado obtenido antes de realizar cualquier evaluación o procedimiento específicos del estudio.
2. Edad ≥18 años (o según las directrices nacionales).
3. Los participantes deben padecer cáncer de mama invasivo metastásico o no susceptible a resección o a radioterapia con propósito curativo confirmado histológicamente. No se requiere la documentación histológica del cáncer de mama metastásico/recidivante si existen signos inequívocos de recidiva del cáncer de mama.
4. Los pacientes deben padecer cáncer de mama metastásico HER2+ y positivo para receptores hormonales (ER+ y/o PR+) confirmado histológicamente. Las mediciones de RE, RP y HER2 se deben realizar de acuerdo con las directrices del centro, en unas instalaciones aprobadas por la CLIA en los EE. UU. o en laboratorios certificados en las regiones que no pertenezcan a los EE. UU. Los valores de corte para las tinciones positivas/negativas deben estar de acuerdo con las directrices actuales de la ASCO/CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses).
5. Los centros deben poder enviar un bloque de tejido tumoral representativo fijado con formol e incluido en parafina (FFIP) (preferentemente) del tumor de mama primario o del área metastásica (de archivo) O al menos 15 cortes sin teñir junto con un informe de anatomía patológica que documente el resultado positivo para HER2 y para receptores hormonales.
6. Los centros deberán estar dispuestos a enviar una muestra representativa del tumor obtenida de las metástasis, si es clínicamente factible. Esta es una biopsia de investigación recomendada pero opcional.
7. Consentimiento informado firmado obtenido antes de realizar ninguna evaluación ni procedimiento específicos del estudio.
8. Edad ≥18 años (o según las directrices nacionales).
9. Estado funcional del ECOG 0-1.
10. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a tragar y retener el medicamento oral y no presentar un trastorno que pueda interferir en la absorción entérica.
11. En las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo en suero y orina negativa en los 7 días previos a la aleatorización. No es necesario realizar la prueba de embarazo antes de la aleatorización en las pacientes que se consideren posmenopáusicas, según se determine mediante la práctica local, o que se hayan sometido a ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura bilateral de trompas. Las mujeres en edad fértil y los pacientes varones distribuidos al azar en el estudio deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el desarrollo del protocolo de tratamiento y en los 6 meses posteriores al último tratamiento con palbociclib si se encuentran en el Grupo A. Los métodos anticonceptivos adecuados se definen como una forma altamente eficaz (es decir, abstinencia, esterilización masculina o femenina O) dos formas eficaces (p. ej., DIU no hormonal y preservativo/capuchón oclusivo con espuma/gel/película/crema/
supositorio espermicidas) de anticoncepción.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la inducción anterior con la pauta de quimioterapia con anti-HER2 hasta un grado ≤1 según la versión 4.0 de los CTCAE del NCI (excepto para la alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad del paciente, a criterio del investigador). Se permiten entre 3 y 6 semanas entre la última dosis de quimioterapia con anti-HER2 y la aleatorización. El tratamiento endocrino se puede iniciar antes de la aleatorización en el estudio.
13. Estar dispuesto y tener la capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis clínicos y otros procedimientos del estudio.
14. Presentar un documento de consentimiento informado firmado y fechado por el paciente indicando que se ha informado al paciente (o a un representante legal del mismo) de todos los aspectos relevantes del estudio antes de realizar ninguna actividad específica del mismo.
*Ver todos los criterios de inclusión en el protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent therapy with other Investigational Products.
2. Prior therapy with any CDK inhibitor.
3. History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biologic composition similar to palbociclib.
4. Patients receiving any medications or substances that are strong inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization.
5. Uncontrolled current illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, diabetes, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. Ability to comply with study requirements is to be assessed by each investigator at the time of screening for study participation.
6. Pregnant women, or women of childbearing potential without a negative pregnancy test (serum or urine) within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used, are excluded from this study because the effect of palbociclib on a developing fetus is unknown. Breastfeeding must be discontinued prior to study entry.
7. Patients on combination antiretroviral therapy, i.e. those who are HIV-positive, are ineligible because of the potential for pharmacokinetic interactions or increased immunosuppression with palbociclib.
8. QTc interval >480 msec, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes.
9. Patients with clinically significant history of liver disease, including viral or other known hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis |
1. Tratamiento simultáneo con otros productos en fase de investigación.
2. Tratamiento previo con algún inhibidor de la CDK.
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de origen químico o biológico similares a palbociclib.
4. Pacientes que reciban cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas del CYP3A en los 7 días anteriores a la aleatorización.
5. Enfermedad actual no controlada, incluidas, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencias cardiacas congestivas sintomáticas, anginas de pecho inestables, arritmias cardiacas, diabetes o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que puedan limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio. La capacidad para cumplir los requisitos del estudio la debe evaluar cada investigador en el momento de la selección antes de participar en el estudio.
6. Independientemente del método anticonceptivo utilizado, las mujeres embarazadas o en edad fértil que no presenten una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) en los 7 días anteriores a la aleatorización serán excluidas de este estudio, ya que se desconoce el efecto de palbociclib sobre el feto en desarrollo. Antes de la incorporación al estudio se debe interrumpir la lactancia.
7. Los pacientes que se estén sometiendo a un tratamiento antirretroviral de combinación, es decir, aquellos que den positivo para el VIH, no son aptos para el estudio debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas o a una mayor inmunodepresión con palbociclib.
8. Intervalo QTc >480 ms, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc o Torsade de Pointes (taquicardia ventricular en entorchado).
9. Pacientes con antecedentes clínicamente significativos de enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis vírica u otras formas conocida de hepatitis, alcoholismo actual o cirrosis. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) as assessed by the Investigator |
| Supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. 3-year and 5-year survival probabilities
3. Objective response (OR: CR or PR)
4. Duration of response (DOR)
5. Clinical Benefit Rate (CBR: CR or PR or SD ≥ 24 weeks)
6. Safety: Type, incidence, severity (as graded by the NCI CTCAE v. 4.0), seriousness and attribution to the study medications of AEs and any laboratory abnormalities
7. Patient Reported Outcomes: Time to symptom progression (FACT-B PFB-TOI), breast cancer specific health treatment related quality of life and general health status |
1. Supervivencia global (SG).
2. Probabilidades de supervivencia a los 3 y los 5 años.
3. Respuesta objetiva (RO: RC o RP).
4. Duración de la respuesta (DdR).
5. Tasa de beneficio clínico (TBC: RC o RP o EE ≥24 semanas).
6. Seguridad: tipo, incidencia, intensidad (clasificada mediante la versión 4.0 de los CTCAE del NCI), gravedad y atribución de los AA y cualquier anomalía analítica a los medicamentos del estudio.
7. Resultados notificados por el paciente: tiempo hasta la progresión de los síntomas (FACT-B PFB-TOI), calidad de vida relacionada con la salud específica para el cáncer de mama y estado general de salud. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All secondary endpoints will be assessed at 24 months |
| Todos los criterios de valoración secundarios se evaluarán a los 24 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Terapia anti HER2 con trastuzumab + pertuzumab y terapia endocrina |
| Anti-HER2 therapy with trastuzumab + pertuzumab and endocrine therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Study duration will be for 5 years after the last patient is randomized, regardless of time to progression. Last follow-up for patient is expected to be May 2024 and study close out activities are expected to be completed by August 2024 |
| La duración del estudio será de 5 años después de la randomización del último paciente independientemente del tiempo hasta progresión. La última visita de seguimiento se espera en Mayo 2024 y el cierre del estudio en Agosto 2024 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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