| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic carcinoma, hormone receptors positive and HER2-positive |
| Carcinoma metastatico, recettori ormonali positivi e HER2-positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic breast cancer |
| Carcinoma mammario metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate that the combination of palbociclib with anti-HER2 therapy plus endocrine therapy is superior to anti-HER2-based therapy plus endocrine therapy in prolonging PFS in participants with hormone receptor-positive, HER2+ metastatic breast cancer who have not received any prior treatment beyond induction treatment in this setting. |
| Dimostrare che la combinazione di palbociclib associato a terapia endocrina e terapia anti-HER2 è più efficace della combinazione con sola terapia endocrina e terapia anti-HER2 nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per HER2 e recettori ormonali, non precedentemente trattate per malattia metastatica con l'eccezione del trattamento di induzione previsto per questo protocollo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare measures of tumor control (including PFS, OR, CBR, DOR) between the treatment arms
2. To compare median overall survival and overall survival probabilities at 3-years and 5-years between the treatment groups
3. To compare safety and tolerability between the treatment arms
4. To compare the incidence of CNS metastasis between the treatment arms
5. To compare patient reported time to symptom progression as assessed by the FACT-B TOI-PFB
6. To compare patient reported breast cancer specific health related quality of life (HRQOL) and general health status. |
1. Confrontare l’efficacia del trattamento [PFS, percentuale di risposte cliniche obiettive (OR), percentuale di beneficio clinico (CBR), durata della risposta (DOR)] tra i due bracci di trattamento
2. Confrontare la sopravvivenza mediana e le probabilità di sopravvivenza a 3 e 5 anni tra i due bracci di trattamento
3. Confrontare la sicurezza e la tollerabilità dei due bracci di trattamento
4. Confrontare l’incidenza di metastasi al sistema nervoso centrale tra i due bracci di trattamento
5. Confrontare il tempo al manifestarsi dei sintomi di progressione di malattia, attraverso valutazione riportata dai pazienti (Patient Reported Outcome, PRO), con FACT-B TOI-PBF
6. Confrontare la valutazione riportata dai pazienti (PRO) per la qualità di vita specifica per carcinoma mammario (HRQOL) e per lo stato di salute in generale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed Informed Consent Form obtained prior to any study specific assessments and procedures
Age =18 years
Participants must have histologically confirmed invasive breast cancer that is metastatic or not amenable for resection or radiation therapy with curative intent. Histological documentation of metastatic/recurrent breast cancer is not required if there is unequivocal evidence for recurrence of the breast cancer.
Patients must have histologically confirmed HER2+ and ER+ and/or PR+, metastatic breast cancer.
ECOG performance status 0-1
Patients must be able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption.
Serum or urine pregnancy test must be negative within 7 days in women of childbearing potential. Women of childbearing potential and male patients must use adequate contraception for the duration of protocol treatment and for 6 months after the last treatment with palbociclib
Resolution of all acute toxic effects of prior induction anti-HER2-based chemotherapy regimen to NCI CTCAE version 4.0 Grade =1
Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures
Patients may or may not have received neo/adjuvant therapy, but must have a disease-free interval from completion of anti-HER2 therapy to metastatic diagnosis =6 months.
Patients must have received an acceptable, standard, chemotherapy containing anti-HER2 based induction therapy for the treatment of metastatic breast cancer. CT is limited to a taxane or vinorelbine (only for trastuzumab-based regimen). Eligible patients are expected to have completed 6 cycles of chemotherapy containing anti-HER2-therapy treatment. A min of 4 cycles of treatment is acceptable for patients experiencing significant toxicity associated with treatment as long as they are without evidence of disease progression (i.e. CR, PR or SD). The max number of cycles is 8. Patients are eligible provided they are without evidence of disease progression by local assessment (i.e. CR, PR or SD).
Participants with a history of treated CNS metastases are eligible, if Disease outside the CNS is present; No evidence of interim progression between the completion of CNS directed therapy and the screening radiographic study; No history of intracranial hemorrhage or spinal cord hemorrhage; Not requiring anti-convulsants for symptomatic control;Min of 3 weeks between completion of CNS radiotherapy and Cycle 1 Day 1 and recovery from significant (G = 3) acute toxicity with no ongoing requirement for corticosteroid
Neutrophil = 1,000/mm3
Platelets = 100,000/mm3
Hb = 10g/dL
Total bilirubin = ULN; or total bilirubin = 3.0 × ULN with direct bilirubin within normal range in patients with documented Gilbert’s Syndrome.
AST or ALT = 3 × institutional ULN (=5 x ULN if liver metastases are present).
Creatinine within normal institutional limits or creatinine clearance = 60 mL/min/1.73 m2 for patients with serum creatinine levels above institutional ULN.
LVEF > 50% |
ICF ottenuto prima di qualunque valutazione e procedura specifiche per lo studio
Età =18 anni
Ca mammario invasivo istologicamente confermato e non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo.
Ca mammario M+ HER2+ e RE + e/o RP+.
E’ obbligatorio un campione FFPE tumorale,o di almeno 15 vetrini con positività per HER2 e recettori ormonali
ECOG performance status 0-1
I pazienti devono essere in grado e disposti ad assumere e trattenere farmaci per via orale, senza comorbidità che potrebbero interferire con l'assorbimento intestinale
Nelle donne in età fertile,test di gravidanza neg entro 7 gg dalla random.Le donne in età fertile e pazienti di sesso maschile devono usare adeguati metodi contraccettivi per la durata del trattamento di protocollo e per 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con palbociclib.
Risoluzione di tutte le reazioni avverse acute del precedente regime CT di induzione associato a terapia anti-HER2 a G=1 secondo la classificazione NCI CTCAE v4.0
Pazienti disponibili e capaci di rispettare quanto richiesto dal protocollo
I pazienti possono aver o non aver ricevuto una terapia neo/adiuvante,ma devono avere un intervallo libero da malattia dal completamento della terapia anti-HER2 alla documentazione di metastasi = 6 mesi
I pazienti devono aver ricevuto una terapia accettabile e standard con CT e terapia anti-HER2 di induzione per il trattamento del ca mammario metastatico La scelta del regime CT è limitata ad un taxano o vinorelbina (solo per regime con trastuzumab).I pazienti eleggibili devono avere completato 6 cicli di CT contenente trattamento anti-HER2. Un minimo di 4 cicli di trattamento accettabile per pazienti con tossicità significativa associata al trattamento. Il numero massimo di cicli è 8.Questi pazienti sono eleggibili a condizione che siano senza evidenza di progressione di malattia alla valutazione locale (cioè CR,PR o SD).
I pazienti con anamnesi di metastasi al SNC trattate sono eleggibili se: Sono presenti segni di malattia al di fuori del SNC;Nessuna evidenza di progressione tra il completamento del trattamento per SNC e gli esami radiologici di screening;Nessuna anamnesi di emorragia intracranica o al midollo spinale;Non necessitano di terapia anticonvulsivante;Devono essere trascorse almeno 3 settimane tra il completamento della radioterapia al SNC e il g1c1,non devono essere presenti eventi avversi acuti significativi (G = 3) e non deve esserci necessità di somministrazione continuativa di corticosteroidi
Neutrofili = 1.000/mm3
Piastrine = 100.000/mm3
Hb = 10g/dL
Bilirubina totale = ULN; o bilirubina totale = 3,0 × ULN con bilirubina diretta entro i limiti di normalità per pazienti con documentata sindrome di Gilbert
AST e ALT = 1,5 × ULN.
Creatinina entro i limiti di normalità o creatinina clearance = 60 mL/min/1,73 m2 per I pazienti con creatinina superiore ai limiti di normalità.
LVEF > 50% |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Randomization
1. Concurrent therapy with other Investigational Products.
2. Prior therapy with any CDK 4/6 inhibitor.
3. History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biologic composition similar to palbociclib.
4. Patients receiving any medications or substances that are strong inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization (see Section 8.6.3 for list of strong inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes).
5. Uncontrolled current illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, diabetes, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. Ability to comply with study requirements is to be assessed by each investigator at the time of screening for study participation.
6. Pregnant women, or women of childbearing potential without a negative pregnancy test (serum or urine) within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used, are excluded from this study because the effect of palbociclib on a developing fetus is unknown. Breastfeeding must be discontinued prior to study entry.
7. Patients on combination antiretroviral therapy, i.e. those who are HIV-positive, are ineligible because of the potential for pharmacokinetic interactions or increased immunosuppression with palbociclib.
8. QTc interval >480 msec, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation or Torsade de Pointes.
9. Patients with clinically significant history of liver disease, including viral or other known hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis |
Randomizazione
1. Concomitante trattamento con altri farmaci sperimentali
2. Pregressa terapia con qualsiasi inibitore CDK
3. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib
4. Pazienti in trattamento con farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A entro 7 giorni dalla randomizzazione
5. Altre malattie o condizioni mediche non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio. La capacità di soddisfare i requisiti per la partecipazione allo studio deve essere valutata da ciascun ricercatore al momento dello screening
6. Donne in gravidanza o donne fertili senza di un test di gravidanza (sierico o esame delle urine) negativo entro 7 giorni prima della randomizzazione, indipendentemente dal metodo di contraccezione impiegato, sono escluse dallo studio perché l'effetto di palbociclib su un feto in via di sviluppo è sconosciuto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
7. I pazienti in terapia antiretrovirale di combinazione, cioè coloro che sono HIV-positivi, non sono eleggibili a causa delle potenziali di interazioni farmacocinetiche o aumento della immunosopressione con palbociclib
8. QTc> 480 msec, sindrome di Brugada o anamnesi di prolungamento dell'intervallo QTc, o torsioni di punta (TdP)
9. Pazienti con anamnesi clinicamente significativa di malattie del fegato, inclusa l'epatite virale o altra malattia epatica nota, abuso di alcool attuale o cirrosi |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) as assessed by the Investigator |
| Progressione libera da malattia (PFS) valutata dal ricercatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. 3-year and 5-year survival probabilities
3. Objective response (OR: CR or PR)
4. Duration of response (DOR)
5. Clinical Benefit Rate (CBR: CR or PR or SD = 24 weeks)
6. Safety: Type, incidence, severity (as graded by the NCI CTCAE v. 4.0), seriousness and attribution to the study medications of AEs and any laboratory abnormalities
7. Patient Reported Outcomes: Time to symptom progression (FACT-B PFB-TOI), breast cancer specific health treatment related quality of life and general health status |
1. Sopravvivenza globale (OS)
2. Probabilità di sopravvivenza a 3 e 5 anni
3. Risposta clinica obiettiva (OR: CR e PR)
4. Durata della risposta (DOR)
5. Beneficio clinico (CBR: CR o PR o SD = 24 settimane)
6. Sicurezza: Tipo, incidenza, intensità (secondo NCI CTCAE v 4.0.), gravità e attribuzione ai farmaci in studio di eventi avversi ed eventuali anormalità di laboratorio
7. Esiti riferiti dai pazienti (PRO): tempo al manifestarsi dei sintomi di progressione di malattia (FACT-B PFB-TOI), qualità di vita specifica per carcinoma mammario (HRQOL) e per lo stato di salute in generale |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| France |
| Germany |
| Portugal |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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