E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Active Ankylosing Spondylitis |
Espondilitis Anquilosante Activa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ankylosing Spondylitis |
Espondilitis Anquilosa |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10002556 |
E.1.2 | Term | Ankylosing spondylitis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the efficacy of upadacitinib 15 mg once daily (QD) and 30 mg QD compared with placebo on reduction of signs and symptoms as measured by proportion of subjects who achieve an Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) 40 response at Week 14 in subjects with active ankylosing spondylitis (AS) who have had an inadequate response to at least two nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or intolerance to or a contraindication for NSAIDs, and who are biologic disease-modifying antirheumatic drug (bDMARD)-naïve.
2. To assess the safety and tolerability of upadacitinib 15 mg QD and 30 mg QD in subjects with active AS who have had an inadequate response to at least two NSAIDs or intolerance to or a contraindication for NSAIDs, and who are bDMARD-naïve. |
1. Evaluar la eficacia de upadacitinib 15 mg una vez al día (1 v/d) y 30 mg 1 v/d en comparación con un placebo en la reducción de los signos y síntomas, lo que determinará mediante la proporción de pacientes que alcancen una respuesta ASAS 40 (Sociedad Internacional para la Evaluación de la Espondiloartritis) en la semana 14, en pacientes con espondilitis anquilosante (EA) activa que han tenido una respuesta insuficiente como mínimo a dos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o que son intolerantes o tienen contraindicados los AINE y que no han recibido previamente ningún fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico (FARMEb).
2. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de upadacitinib 15 mg 1 v/d y 30 mg 1 v/d en pacientes con EA activa que han tenido una respuesta insuficiente como mínimo a dos AINE o que son intolerantes o tienen contraindicados los AINE, y no han recibido previamente FARMEb. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety, tolerability, and efficacy of upadacitinib 15 mg QD and 30 mg QD through up to 2 years of treatment in subjects who have completed Period 1. |
Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de upadacitinib 15 mg 1 v/d y 30 mg 1 v/d durante dos años de tratamiento en los pacientes que hayan completado el periodo 1. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Subject with a clinical diagnosis of AS and meeting the modified New York Criteria for AS.
3. Subject must have baseline disease activity as defined by having a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) score ≥ 4 and a Patient's Assessment of Total Back Pain score ≥ 4 based on a 0 – 10 Numeric Rating Scale (NRS) at the Screening and Baseline Visits.
4. Subject has had an inadequate response to at least two NSAIDs over a 4-week period in total at maximum recommended or tolerated doses, or subject has an intolerance to or contraindication for NSAIDs as defined by the Investigator.
5. If entering the study on concomitant MTX, leflunomide, SSZ and/or hydroxychloroquine, subject must be on a stable dose of MTX (≤ 25 mg/week) and/or SSZ (≤ 3 g/day) and/or hydroxychloroquine (≤ 400 mg/day) or leflunomide (≤ 20 mg/day) for at least 28 days prior to the Baseline Visit. A combination of up to two background csDMARDs is allowed EXCEPT the combination of MTX and leflunomide.
6. If entering the study on concomitant oral corticosteroids, subject must be on a stable dose of prednisone (≤ 10 mg/day), or oral corticosteroid equivalents, for at least 14 days prior to the Baseline Visit. Subject must be on stable dose(s) for at least 14 days prior to the Baseline Visit. |
1. Varones y mujeres de 18 años o más.
2. Pacientes con diagnóstico clínico de EA y cumplimiento de los criterios de Nueva York modificados para la EA.
3. Enfermedad activa en el momento basal, definida como una puntuación ≥ 4 en el Índice de actividad de la enfermedad en la espondilitis anquilosante (BASDAI) y una puntuación ≥ 4 en la Evaluación del dolor de espalda total por el paciente utilizando una escala de valoración numérica (NRS) del 0 al 10 en las visitas de selección y basal.
4. Respuesta insuficiente como mínimo a dos AINE durante un periodo de 4 semanas en total con las dosis máximas recomendadas o toleradas, o intolerancia o contraindicación de los AINE, según la definición del investigador.
5. En caso de que el paciente esté recibiendo MTX, leflunomida, SSZ y/o hidroxicloroquina concomitantes cuando se incorpore al estudio, deberá haber tomado una dosis estable de MTX (≤ 25 mg/semana) y/o SSZ (≤ 3 g/día) y/o hidroxicloroquina (≤ 400 mg/día) o leflunomida (≤ 20 mg/día) durante al menos 28 días antes de la visita basal. Se permite una combinación de hasta dos FARMEsc como tratamiento de fondo, a EXCEPCIÓN de la combinación de MTX y leflunomida.
6. En caso de que el paciente esté recibiendo corticosteroides orales concomitantes al entrar en el estudio, deberá haber tomado una dosis estable de prednisona (≤10 mg al día) o corticosteroides orales equivalentes durante al menos 14 días antes de la visita basal. El paciente deberá haber tomado una(s) dosis estable(s) durante al menos 14 días antes de la visita Basal. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior exposure to any Janus kinase (JAK) inhibitor (including but not limited to tofacitinib, baricitinib, and filgotinib).
2. Prior exposure to any biologic therapy with a potential therapeutic impact on spondyloarthritis (SpA).
3. Intra-articular joint injections, spinal/paraspinal injection(s), or parenteral administration of corticosteroids within 28 days prior to the Baseline Visit. Inhaled or topical corticosteroids are allowed.
4. Subject on any other DMARDs (other than those allowed), thalidomide or apremilast within 28 days or five half-lives (whichever is longer) of the drug prior to the Baseline Visit.
5. Subject on opioid analgesics (except for combination acetaminophen/codeine or acetaminophen/hydrocodone which are allowed) or use of inhaled marijuana within 14 days prior to the Baseline Visit.
6. Subject has a history of inflammatory arthritis of different etiology other than SpA (including but not limited to rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, mixed connective tissue disease, systemic lupus erythematosus, reactive arthritis, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgia), or any arthritis with onset prior to 17 years of age.
7. Laboratory values meeting the following criteria within the Screening period prior to the first dose of study drug: serum aspartate transaminase > 2 × ULN; serum alanine transaminase > 2 × ULN; estimated glomerular filtration rate by simplified 4-variable Modification of Diet in Renal Disease formula < 40 mL/min/1.73m2; hemoglobin < 10 g/dL, total white blood cell count < 2,500/µL; absolute neutrophil count < 1,500/µL; absolute lymphocyte count < 800/µL; and platelet count < 100,000/µL. |
1. Exposición anterior a cualquier inhibidor de las janocinasas (JAK) (por ejemplo, tofacitinib, baricitinib y filgotinib).
2. Exposición anterior a cualquier biofármaco con posibles efectos terapéuticos en la espondiloartritis (EspA).
3. Inyecciones intraarticulares, inyecciones vertebrales/paravertebrales o administración parenteral de corticosteroides en los 28 días anteriores a la visita basal. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.
4. Tratamiento con cualquier otro FARME (aparte de los permitidos), talidomida o apremilast en los 28 días o el periodo equivalente a cinco semividas del fármaco (lo que suponga más tiempo) anteriores a la visita basal.
5. Tratamiento con analgésicos opiáceos (excepto la combinación de paracetamol/codeína o paracetamol/hidrocodona, que sí está permitida) o uso de marihuana inhalada en los 14 días anteriores a la visita basal.
6. Antecedentes de artritis inflamatoria de etiología distinta de la EspA (entre otras, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedades mixtas del tejido conjuntivo, lupus eritematoso sistémico, artritis reactiva, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, fibromialgia) o cualquier artritis de comienzo anterior a los 17 años.
7. Valores analíticos que cumplan los siguientes criterios durante el período de selección, antes de la primera dosis del fármaco del estudio: aspartato aminotransferasa en suero > 2 veces el LSN, alanina aminotransferasa en suero > 2 veces el LSN, velocidad de filtración glomerular estimada mediante la ecuación de la Modificación de la dieta en la enfermedad renal simplificada de 4 variables < 40 ml/min/1,73 m2, hemoglobina < 10 g/dl, recuento total de leucocitos < 2500/µl, recuento absoluto de neutrófilos < 1500/µl, recuento absoluto de linfocitos < 800/µl y recuento de trombocitos < 100 000/µl. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of participants with Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) 40 response (It is defined as a >= 40% improvement and an absolute
improvement of >= 2 units (on a scale of 0 to 10) from Baseline in at least three of the following four domains, with no worsening at all in the remaining domain:
a. Patient's Global Assessment
b. Pain
c. Function
d. Inflammation) |
Proporción de pacientes con una respuesta ASAS 40 (Sociedad Internacional para la Evaluación de la Espondiloartritis), (definida como una mejoría ≥ 40% y una mejoría absoluta ≥ 2 unidades (en una escala del 0 al 10) con respecto al valor basal en, como mínimo, tres de los cuatro dominios siguientes:
a. evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente
b. dolor
c. función
d. inflamación) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key multiplicity adjusted secondary efficacy endpoints are:
1. Change from Baseline in Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS);
2. Change from Baseline in magnetic resonance imaging (MRI) Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) score (Spine);
3. Proportion of subjects with BASDAI 50 response;
4. Change from Baseline in Ankylosing Spondylitis Quality of Life (AS QoL);
5. Proportion of subjects with ASAS partial remission (PR);
6. Change from Baseline in Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI);
7. Change from Baseline in Linear Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMIlin);
8. Change from Baseline in Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score (MASES);
9. Change from Baseline in Work Productivity and Activity Impairment (WPAI);
10. Change from Baseline in ASAS Health Index (HI);
11. ASAS 20;
12. Change from Baseline in MRI Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) score Sacroiliac (SI) joints. |
1. Variación de la Puntuación de la actividad de la enfermedad en la espondilitis anquilosante (ASDAS) con respecto al valor basal.
2. Variación con respecto al valor basal de la puntuación SPARCC (Consorcio de Investigación de la Espondiloartritis de Canadá) mediante resonancia magnética (RM) (columna);
3. Proporción de pacientes con respuesta BASDAI 50;
4. Variación con respecto al valor basal de la Calidad de vida en la espondilitis anquilosante (ASQoL):
5. Proporción de pacientes con una remisión parcial (RP) ASAS;
6. Variación del Índice funcional de Bath para la espondilitis anquilosante (BASFI) con respecto al valor basal;
7. Variación del Índice metrológico lineal de Bath para la espondilitis anquilosante (BASMIlin) con respecto al valor basal;
8. Variación de la Escala de Maastricht para la entesitis en la espondilitis anquilosante (MASES) con respecto al valor basal;
9. Variación del Cuestionario de productividad laboral y deterioro de la actividad (WPAI) con respecto al valor basal;
10. Variación del Índice de salud ASAS con respecto al valor basal.
11. ASAS20
12. Variación en la puntuación SPARCC RM (articulaciones SI) con respecto al valor basal; |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Japan |
Korea, Republic of |
New Zealand |
Switzerland |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |