Clinical Trial Results:
A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Obeticholic Acid in Subjects with Compensated Cirrhosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis.
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Summary
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EudraCT number |
2017-000474-11 |
Trial protocol |
DE ES GB HU PL |
Global end of trial date |
08 Sep 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Sep 2023
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First version publication date |
23 Sep 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
747-304
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03439254 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Intercept Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
305 Madison Avenue, Morristown, New Jersey, United States, 07960
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Public contact |
Medical Information, Intercept Pharmaceuticals, Inc., +1 844 782–4278, medinfo@interceptpharma.com
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Scientific contact |
Medical Information, Intercept Pharmaceuticals, Inc., +1 844 782–4278, medinfo@interceptpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Sep 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Sep 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effects of OCA treatment compared with placebo on improvement in fibrosis by at least 1 stage with no worsening of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH), using the NASH Clinical Research Network (CRN) scoring system.
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Protection of trial subjects |
The study was performed in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and are consistent with International Council for Harmonisation (ICH)/Good Clinical Practice (GCP), applicable regulatory requirements and the Sponsor’s policies.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
30 Aug 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 697
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 8
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Worldwide total number of subjects |
919
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EEA total number of subjects |
121
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
623
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From 65 to 84 years |
296
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at a total of around 286 centers. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This was a Phase 3, double-Blind, randomized, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of Obeticholic Acid (OCA) in participants with compensated cirrhosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). The study comprised of a double-blind (DB) phase (18 months) followed by Open-label extension (OLE) phase(12 months) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Double-blind Phase (18 Months)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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DB: Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive placebo once daily orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo once daily orally with water was administered.
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Arm title
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DB: OCA 10 Milligrams (mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
OCA
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA 10 mg once daily dosing orally with water was administered
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Arm title
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DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. Uptitration was determined based on the laboratory criteria and safety and tolerability assessments completed up to and including Month 3. If uptitration at Month 3 was not feasible, the window for uptitration was extended by up to one calendar month, after consultation and agreement with the Medical Monitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, was administered.
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Period 2
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Period 2 title |
Open Label Extension Phase (12 Months)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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OLE: OCA 10 mg (DB Placebo) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to placebo in the DB phase were re-randomized to either receive OCA 10 mg or titrated dose of OCA 25 mg. Uptitration was determined based on the same criteria and assessments as employed in the DB phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
OCA
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA 10 mg once daily dosing orally with water was administered
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Arm title
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OLE: OCA 10 mg (DB OCA 10 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
OCA
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA 10 mg once daily dosing orally with water was administered
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Arm title
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OLE: Titrated to OCA 25 mg(DB OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg to 25 mg titration during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, was administered.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
DB: Placebo
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive placebo once daily orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB: OCA 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. Uptitration was determined based on the laboratory criteria and safety and tolerability assessments completed up to and including Month 3. If uptitration at Month 3 was not feasible, the window for uptitration was extended by up to one calendar month, after consultation and agreement with the Medical Monitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
DB: Placebo
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive placebo once daily orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||
Reporting group title |
DB: OCA 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||
Reporting group title |
DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. Uptitration was determined based on the laboratory criteria and safety and tolerability assessments completed up to and including Month 3. If uptitration at Month 3 was not feasible, the window for uptitration was extended by up to one calendar month, after consultation and agreement with the Medical Monitor. | ||
Reporting group title |
OLE: OCA 10 mg (DB Placebo)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to placebo in the DB phase were re-randomized to either receive OCA 10 mg or titrated dose of OCA 25 mg. Uptitration was determined based on the same criteria and assessments as employed in the DB phase | ||
Reporting group title |
OLE: OCA 10 mg (DB OCA 10 mg)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase | ||
Reporting group title |
OLE: Titrated to OCA 25 mg(DB OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg to 25 mg titration during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase. | ||
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End point title |
DB Phase: Percentage of Responders Showing Improvement in Fibrosis by at Least 1 Stage Without Worsening of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) | ||||||||||||||||
End point description |
Fibrosis stage evaluated by NASH Clinical Research Network(CRN)Fibrosis Staging System with stages:0=no fibrosis;1=perisinusoidal/periportal;1A=mild,zone 3,perisinusoidal;1B=moderate,zone 3,perisinusoidal;1C=portal/periportal;2=perisinusoidal and portal/periportal;3=bridging fibrosis;4=cirrhosis.No worsening of steatohepatitis defined as no worsening of lobular inflammation or hepatocellular ballooning grade per scoring in relevant nonalcoholic fatty liver disease activity score(NAS)categories.NAS is semiquantitative scoring system based on unweighted sum of:steatosis (0=<5% to 3=>66%),lobular inflammation(0=no foci to 3=>4 foci/200x),hepatocellular ballooning(0=none to 2=many cells/prominent ballooning)scores.Total scale range:0-12;0:no features of fatty liver disease and 12:highest degree of fatty liver disease.Higher scores:worse symptoms.Responders:did not discontinue treatment due to Adverse event(AE) or did not die and had evaluable post-Baseline biopsy assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 18 months
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Statistical analysis title |
DB: Placebo, DB: OCA 10 Milligrams (mg) | ||||||||||||||||
Comparison groups |
DB: Placebo v DB: OCA 10 Milligrams (mg)
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Number of subjects included in analysis |
609
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.6172 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response ratio(Mantel-Haenszel estimate) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.13
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.71 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.79 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - Treatment / Placebo Response Ratio = Percentage of Responders in Active Treatment Arm / Percentage of Responders in Placebo, stratified by Baseline diabetes status (yes/no). |
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Statistical analysis title |
DB: Placebo, DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg | ||||||||||||||||
Comparison groups |
DB: Placebo v DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Number of subjects included in analysis |
623
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [2] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.4184 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Parameter type |
Response ratio(Mantel-Haenszel estimate) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.2
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.89 | ||||||||||||||||
| Notes [2] - Treatment / Placebo Response Ratio = Percentage of Responders in Active Treatment Arm / Percentage of Responders in Placebo, stratified by Baseline diabetes status (yes/no). |
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|
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End point title |
OLE Phase: Number of Participants With Non-serious Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [3] | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a clinical study participant, temporally associated with the use of a study intervention, whether or not considered related to the study intervention. An SAE is any untoward medical occurrence that, at any dose results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect or any other situation according to medical or scientific judgment.
Safety Population: included all randomized participants who received at least 1 dose of investigational product (OCA or placebo).
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Up to 12 months
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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|
|||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
OLE Phase: Number of Participants Reporting All-cause Mortality [4] | ||||||||||||||||
End point description |
All-cause mortality is defined as death due to any cause. Number of participants reporting all-cause mortality is presented.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Month 12
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
OLE Phase: Number of Participants With Adjudicated Liver Related Clinical Outcomes: Ascites, Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Non-liver Related Death [5] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adjudication was performed under the review of Hepatic Safety Adjudication Committee (HSAC) of all available data for each identified participant to determine liver injury status. Number of participants with adjudicated liver related clinical outcomes for the following is presented: Ascites (secondary to cirrhosis and requiring medical intervention), Hepatocellular carcinoma (HCC) and non-liver related death.
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||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 12 months
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| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
OLE Phase: Number of Participants With Adjudicated Liver Related Clinical Outcomes: Worsening of Child-Pugh Score [6] | ||||||||||||||||
End point description |
The Child-Pugh classification was a scoring system used for the classification of the severity of cirrhosis. It included three continuous variables (bilirubin, albumin, and international normalized ratio) and two discrete variables (ascites and encephalopathy). Each variable was scored 1-3 with 3 indicating most severe derangement. The determination of Child-Pugh score ranged from 5 to 15. The higher the score, the sicker the participant. Adjudication was performed
under the review of HSAC of all available data for each identified participant to determine liver injury status. Number of participants with adjudicated liver related clinical outcomes for worsening of Child-Pugh score is presented.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 12 months
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||||||||||||||||
| Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
OLE Phase: Number of Participants With Adjudicated Liver Related Clinical Outcomes: Model for End-Stage Liver Disease (MELD) Score ≥15 [7] | ||||||||||||||||
End point description |
MELD was a scoring system for assessing the severity of chronic liver disease and to assess prognosis and suitability for liver transplantation. It uses the participant's values for total bilirubin, serum creatinine, and the international normalized ratio for prothrombin time to predict survival. MELD score ranges from 6 (less ill) to 40 (gravely ill) with scores and mortality probability being: Score 40=71.3% mortality; Scores 30-39=52.6% mortality; Scores 20-29=19.6%
mortality; Scores10-19=6.0% mortality; Score 9 or less=1.9% mortality. Higher scores indicated greater disease severity. Adjudication was performed under the review of HSAC of all available data for each identified participant to determine liver injury status. Number of participants with adjudicated liver related clinical outcomes for MELD score ≥15 is presented.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 12 months
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| Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Per protocol, statistical analysis was not planned for this endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 18 months for DB phase and Up to 1 year for OLE phase
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population: included all randomized participants who received at least 1 dose of investigational product (OCA or placebo).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
DB: Placebo
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive placebo once daily orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB: OCA 10 Milligrams (mg)
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DB: OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg
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Reporting group description |
Participants were randomized to receive OCA 10 mg for the first 3 months prior to uptitrating to OCA 25 mg at Month 3, once daily dosing orally with water, in conjunction with local standard of care. Uptitration was determined based on the laboratory criteria and safety and tolerability assessments completed prior to Month 3. If uptitration at Month 3 was not feasible, the window for uptitration was extended by up to one calendar month, after consultation and agreement with the Medical Monitor. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OLE: OCA 10 mg (DB Placebo)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to placebo in the DB phase were re-randomized to either receive OCA 10 mg or titrated dose of OCA 25 mg. Uptitration was determined based on the same criteria and assessments as employed in the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OLE: OCA 10 mg (DB OCA 10 mg)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
OLE: Titrated to OCA 25 mg(DB OCA 10 mg Titrated to OCA 25 mg)
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Reporting group description |
Participants who completed the DB phase (and continued to receive investigational product) were eligible to enroll into the OLE phase. All participants received OCA upon entry into the OLE phase. Participants randomized to OCA 10 mg to 25 mg titration during the DB phase continued the same dosing regimen they received at the end of the DB Phase; however, they underwent dummy titration to maintain study blind until all participants completed the DB phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Dec 2018 |
The purpose of Country-Specific Protocol Addendum 2 (13 Dec 2018) is to ensure that uptitration is limited to a subset of subjects who meet additional specific criteria as outlined below.
Within the population described above, only those subjects who meet all of the following criteria will be eligible for uptitration at Month 3:
• Total bilirubin ≤1.2 milligrams per deciliter (mg/dL), serum albumin ≥3.5 grams per deciliter (g/dL), International normalized ratio (INR) <1.5, and platelet count >100,000/cubic millimeters (mm^3) at baseline, and at all visits prior to Month 3 (including any unscheduled visits).
• Medical Monitor approval following a safety and tolerability assessment comprised of a subject level consolidated review of adverse events, safety laboratories including liver biochemistries, physical exam, comorbid conditions, and concomitant medications with a focus on potentially hepatotoxic concomitant medications, and/or any new treatment(s) for comorbid condition(s) using all data available prior to Month 3 visit as described in the protocol.
Those subjects who are randomized to the titration arm and do not meet these criteria will not be uptitrated for the remainder of the study.
If at any time during the study, a subject who has undergone uptitration has abnormal total bilirubin (>1.2 mg/dL), serum albumin (<3.5 g/dL), INR ≥1.5, or platelet count ≤100,000/mm3, the laboratory assessment(s) should be repeated within 7 days. If upon repeat evaluation, value(s) remain outside the specified criteria, investigational product should be downtitrated to a maximum daily dose of 10 mg and the medical monitor should be notified promptly.
All uptitration and downtitration will be implemented in a blinded fashion within Interactive web response system (IWRS) to maintain the integrity of the study blind.
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20 Apr 2020 |
The purpose of this Country-Specific Protocol Addendum 1 (20 Apr 2020) to Protocol Version 6 (dated 6 Mar 2020) is to clarify that the reference to enroll approximately 900 subjects in the protocol does not pertain to the French sites participating in Study 747-304. Enrollment ceased in France on September 30, 2019, immediately after receiving an unfavorable opinion on review of Protocol Version 5 from the French CEC. The unfavorable opinion letter indicated that the French CEC specifically objected to expanding the number of subjects in the study from approximately 540 to 900 subjects. To account for the French CEC’s specific objection to Protocol Version 5, this country-specific protocol addendum will remain in place for all future amendments. Protocol Version 6 maintains the changes implemented as part of Protocol Version 5, and all parameters included in Protocol Version 6, except total patient enrollment numbers, will apply to all randomized subjects in France |
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01 May 2020 |
The restrictions that have recently been imposed to contain the global COVID-19 pandemic, such as social distancing measures, stay at home orders, and other limitations have impeded the ability of subjects and site staff to complete protocol-specified procedures. Some study sites are not able to perform protocol-specified procedures and assessments. In addition, some subjects are unable to return to study sites for evaluations and/or to receive continued supply of investigational product (IP). The purpose of this Country-Specific Protocol Addendum is to describe the requirements and processes under which subjects who are unable to return to study sites may complete protocol specified assessments and continue to receive investigational product until in-person site visits can resume. In an effort to minimize the potential adverse impact of restrictions from the COVID-19 pandemic on achieving the objectives of the study, while continuing to ensure the safety of participating subjects, the following approaches will apply to the study protocol, effective immediately. |
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05 May 2020 |
The restrictions that have recently been imposed to contain the global COVID-19 pandemic, such as social distancing measures, stay at home orders, and other limitations have impeded the ability of subjects and site staff to complete protocol-specified procedures. Specifically, a subset of sites cannot perform elective procedures such as the Month 18 liver biopsy (for assessment of the primary efficacy endpoint) and endoscopic gastroduodenoscopy (EGD), required to assess eligibility for the open label extension (OLE) phase. The purpose of this Country-Specific Protocol Addendum (dated 05 May 2020) is to describe the requirements and processes under which subjects who have been unable to complete the liver biopsy procedure at the Month 18 visit may receive blinded investigational product beyond the Month 18 visit for a maximum of 3 additional months or until the liver biopsy procedure can be completed, whichever occurs earlier. In an effort to minimize the potential adverse impact of restrictions from the COVID-19 pandemic on achieving the objectives of the study, while continuing to ensure the safety of participating subjects, the following revisions will be made to the study protocol, effective immediately. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
