| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| thromboembolism |
| Tromboembolismo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood Clot(s) |
| Coágulo(s) de sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043566 |
| E.1.2 | Term | Thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare the safety of edoxaban with the SOC in pediatric subjects with cardiac diseases at risk of thromboembolic complications who need primary or secondary anticoagulant prophylaxis with regard to the combination of major and clinically relevant non-major (CRNM) bleedings per International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] definition occurring on treatment (ie, during treatment or within 3 days of completing, interrupting or stopping study treatment during the first 3-month treatment period). |
El objetivo principal es comparar la seguridad del edoxabán con el tratamiento estándar (TE) en sujetos pediátricos con cardiopatías y con riesgo de complicaciones tromboembólicas que necesitan profilaxis
anticoagulante principal o secundaria en relación con la combinación de hemorragias graves y no graves y clínicamente relevantes (NGCR) según la definición de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia
(International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH])1 que se produzcan durante el tratamiento (es decir, durante el tratamiento o en el plazo de 3 días desde la finalización, la interrupción o el cese del
tratamiento del estudio durante el primer periodo de tratamiento de 3 meses). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare the efficacy of edoxaban against SOC with regard to the development of symptomatic thromboembolic events (TE) in the systemic arterial or venous pathways including deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), stroke, intracardiac thrombus and myocardial infarction (MI), and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging during the first 3-month treatment period plus 3 days and occurring from randomization to the last dose plus 30 days.
-To compare the efficacy of edoxaban against SOC with regard to death as a result of a TE occurring from randomization to the last dose plus 30 days.
-To compare edoxaban against SOC with regard to the composite combination of major and CRNM bleedings from first to the last dose plus 30 days.
-To compare the safety of edoxaban against SOC with regard to all bleedings which occur from first to the last dose plus 30 days.
Please refer to remaining text on page 4 of the protocol Version 1.0 dated 27 June 2017. |
-Comparar la eficacia de edoxabán con el TE en relación con el desarrollo de acontecimientos tromboembólicos(AT) sintomáticos en las vías arteriales o venosas sistémicas incluyendo a trombosis venosa
profunda (TVP),embolia pulmonar(EP),ictus,trombo intracardíaco e infarto de miocardio (IM), y trombos intracardíacos asintomáticos identificados por pruebas por la imagen cardíacas durante el primer
periodo de tratamiento de 3 meses más 3 días.
-Comparar la eficacia del edoxabán con el TE en relación con la muerte como consecuencia de un AT que se produce desde la aleatorización a la última dosis más 30 días.
-Comparar el edoxabán con el TE en relación con una combinación compuesta de hemorragias graves y hemorragias NGCR desde la primera hasta la última dosis más 30 días.
-Comparar la seguridad del edoxabán con el TE en relación con todas las hemorragias que se produzcan durante el tratamiento desde la primera a la última dosis + 30 días.
Mas infor. pag 4 1.0 dated 27 June 2017. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be eligible for the study:
1.Children with cardiac diseases who are at risk for thromboembolic complications and require at least 3 months antithrombotic anticoagulant prophylaxis. Either one of the following:
a.Children with cardiac disease who have a history of cardiac shunt occlusion/thrombosis, with shunt still in place (secondary prevention).
OR
b.Children with cardiac disease who require (including those already taking, and those not yet taking) anticoagulation for primary prevention of TE.
Cardiac conditions known to significantly increase the risk of thrombosis (hence, indications for primary TE prevention) are defined in Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis.1 Some examples of cardiac conditions at risk of thrombosis are Fontan surgery, heart failure, and Kawasaki disease, and Blalock-Taussig and Glenn surgery.
2.Male or female children between 1 and <18 years of age. Children between 38 weeks gestational age and 1 year of age will be included in the study, however, only after the safety and efficacy data of 50 subjects between 1 and <18 years of age in the edoxaban arm have been evaluated at the end of the 3-month treatment period.
3.Subject and/or parent(s)/legal guardian(s) or legally acceptable representative is informed and provides signed consent for the child to participate in the study with edoxaban treatment. Pediatric subjects with appropriate intellectual maturity will be required to sign an assent form in addition to the signed informed consent from the parent(s)/legal guardian(s) or any legally acceptable representative.
4.Female subjects of childbearing potential must test negative for pregnancy at Screening and must consent to avoid becoming pregnant by using a locally approved contraception method throughout the study. For locally approved contraceptive methods. |
Para ser aptos para el estudio, los sujetos deben cumplir todos los criterios que siguen:
1. Niños con cardiopatía que estén en riesgo de complicaciones tromboembólicas y que requieran al menos 3 meses de profilaxis anticoagulante antitrombótica.
Uno de los siguientes casos:
a. Niños con cardiopatía que tengan antecedentes de oclusión/trombosis de derivación cardíaca, con la derivación aun colocada (prevención secundaria).
O BIEN
b. Niños con cardiopatía que necesitan (incluidos aquellos que ya la toman y los que no la toman aún) anticoagulación como prevención principal para los AT.
Las cardiopatías que se sabe aumentan de forma significativa el riesgo de trombosis (por tanto, indicaciones para intervención principal para los AT) se definen en Tratamiento antitrombótico y prevención de la
trombosis (Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis).
1. Algunos ejemplos de cardiopatías con riesgo de trombosis son cirugía de Fontan, insuficiencia cardíaca, enfermedad de Kawasaki, y cirugía de Blalock-Taussig y de Glenn.
2. Niños de ambos sexos de entre 1 y <18 y años de edad. Se incluirá en el estudio a niños de entre 38 semanas de edad gestacional y 1 año de edad. No obstante, esto será solo después de haber evaluado los datos de seguridad y eficacia de 50 sujetos de entre 1 y <18 años de edad en el grupo de edoxabán al final del periodo de tratamiento de 3 meses.
3. Se informará a los sujetos o sus padres/tutores legales o representante legal y estos proporcionarán un consentimiento firmado para que el niño o niña participe en el estudio del tratamiento con
edoxabán. Se pedirá a los sujetos pediátricos con la madurez intelectual adecuada que firmen un formulario de asentimiento además del consentimiento informado firmado de los padres/tutores legales o representante legal.
4. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo durante la selección y deben aceptar evitar quedarse embarazadas mediante el uso de métodos anticonceptivos
aprobados localmente a lo largo del estudio. Puede consultar los métodos anticonceptivos |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be disqualified from entering the study:
1.Subjects with evidence of symptomatic venous or arterial thrombosis and/or asymptomatic intracardiac thrombosis confirmed by a transthoracic echocardiogram during study screening period.Note: Valid echocardiograms are images taken within 5 weeks prior to Randomization Visit.
2.Subjects with mechanical heart valves.
3.Subjects with active bleeding or high risk of bleeding contraindicating treatment with anticoagulant.
4.Co-administration of antithrombotic therapy is contraindicated in edoxaban arm and SOC arm except for low dose aspirin defined as 1 to 5 mg/kg/day with maximum of 100 mg/day.
5.Subjects with hepatic disease associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk (aPTT >50 seconds or international normalized ratio [INR] >2.0 not related to anticoagulation therapy) or ALT >5 × the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin (TBL) >2 × ULN with direct bilirubin >20% of the total at Screening.
6.Subjects with estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30% of normal for age and size.
7.Subjects with stage 2 hypertension defined as blood pressure (BP) systolic and/or diastolic confirmed >99th percentile plus 5 mmHg.
8.Subjects with thrombocytopenia (thrombocytes <50 × 109/L).
9.Subjects with Fontan procedure with a history of or signs/symptoms suggestive of protein-losing enteropathy.
10.Subjects with a life expectancy less than the expected study duration (3 months).
11.Subjects who are known to be pregnant or breastfeeding.
12.Subjects with any condition that, as judged by the Investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study.
13.Subjects with a contraindication to the use of heparin and/or VKA (UFH or LMWH) and/or VKA |
Se descalificará la entrada en el estudio de los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios:
1. Sujetos con signos de trombosis venosa o arterial sintomática o trombosis intracardiaca asintomática confirmados por una ecocardiografía transtorácica durante el periodo de selección. Nota: Las ecocardiografías válidas son las imágenes tomadas en las 5 semanas previas a la visita de aleatorización.
2. Sujetos con válvulas cardíacas mecánicas
3. Sujetos con hemorragia activa o alto riesgo de hemorragia que contraindiquen el tratamiento con anticoagulantes.
4. La administración concomitante de tratamientos antitrombóticos está contraindicada en el grupo de edoxabán y el grupo de TE, excepto si es ácido acetilsalicílico en dosis bajas, definidas como de 1 a 5 mg/kg/día
con un máximo de 100 mg/kg/día 5. Sujetos con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que
conduce a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (tiempo de tromboplastina parcial activado [TTPa] >50 segundos o índice internacional normalizado [INR] >2,0 no relacionado con el tratamiento anticoagulante) o ALT >5 × límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total >2 × LSN con bilirrubina directa >20 % del total en la selección.
6. Sujetos con una filtración glomerular estimada (FGe) <30 % de lo normal según la edad y la talla
7. Sujetos con hipertensión en estadio 2, definida como tensión arterial sistólica o diastólica confirmada >percentil 99 más 5 mm Hg
8. Sujetos con trombocitopenia (trombocitos <50 × 109/l).
9. Sujetos con procedimiento de Fontan con antecedentes de signos o síntomas que sugieran una enteropatía con pérdida de proteínas. Sujetos con una esperanza de vida menor a la duración estimada del estudio (3 meses).
11. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
12. Sujetos con cualquier afección que, a criterio del investigador, implicaría para el sujeto un aumento del riesgo de perjuicio si participase en el estudio.
13. Sujetos con una contraindicación para el uso de heparina (HNF o HBPM) o AVK |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint is a combination of major bleeding events and CRNM bleeding events per ISTH definition occurring on treatment (ie, during treatment or within 3 days of completing or interrupting or stopping study treatment during the first 3-month treatment period). |
El criterio de seguridad principal es una combinación de acontecimientos hemorrágicos graves y acontecimientos hemorrágicos NGCR según la definición de la ISTH que se produzcan durante el tratamiento (es decir, durante el tratamiento o en el plazo de 3 días tras la finalización, la
interrupción o el cese del estudio durante el primer periodo de tratamiento de 3 meses). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3 month treatment period.
Analysis of Primary Safety Endpoint:
-A descriptive statistical analysis will be performed for the primary safety endpoint, ie, the composite of major and CRNM bleeding events which occurred on-treatment from the date of first study treatment to the Month 3 Visit plus 3 days. An event will be considered an “on-treatment” event if it occurred while on study drug or within 3 days of randomized study drug interruption or discontinuation. This analysis will be based on CEC adjudication results.
Please refer to remainder text on page 15 of the protocol |
3 meses de periodo de tratamiento.
Análisis del criterio de valoración principal de la seguridad
Se realizará un análisis estadístico descriptivo del criterio de valoración principal de la seguridad; es decir, el compuesto de los acontecimientos hemorrágicos graves y NGCR que se produjeron durante el tratamiento,
desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la visita del mes 3 más 3 días. Un acontecimiento se considerará un acontecimiento "durante el tratamiento" si se produce mientras se toma el fármaco del
estudio o en los 3 días desde la interrupción o la suspensión del fármaco del estudio aleatorizado. Este análisis se basará en los resultados de la adjudicación del CAC. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary safety endpoints are:
-A combination of major and CRNM bleedings from first to the last dose plus 30 days.
-All bleeding events from first dose to the last dose plus 30 days.
-All bleeding events occurring on-treatment (during treatment or within 3 days of completing or interrupting or stopping study treatment during the first 3-month treatment period).
The secondary efficacy endpoints are:
-The combination of symptomatic TE in the systemic arterial or venous pathways including DVT, PE, stroke, intracardiac thrombus and MI, and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging, which occur from randomization to 3 months of treatment plus 3 days.
-The combination of symptomatic TE in the systemic arterial or venous pathways including DVT, PE, stroke, intracardiac thrombus and MI, and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging, which occur from randomization to the date of the last dose of study drug plus 30 days.
-Deaths as a result of TE which occurs from randomization to the date of the last dose of study drug plus 30 days.
-All-cause mortality from randomization to last dose plus 30 days.
Pharmacokinetic (PK)/Pharmacodynamic (PD)/Biomarker Endpoint(s)
-Plasma concentrations of edoxaban and its metabolite, D21-2393, will be assessed in subjects who receive at least 1 dose of edoxaban treatment and have measurable concentrations of edoxaban and/or D21-2393. Population PK analysis will be conducted to characterize the PK profiles of edoxaban in this target subject population.
-The PD biomarkers of coagulation, PT, aPTT, and anti-activated Factor X (FXa) will be assessed as secondary endpoints in edoxaban-treated subjects.
-Other biomarkers may be tested related to coagulation and/or edoxaban’s mechanism of action. |
Los criterios de valoración de la seguridad secundarios son:
-Una combinación de hemorragias graves y hemorragias NGCR desde la primera hasta la última dosis más 30 días.
-Todos los acontecimientos de hemorragia desde la primera hasta la última dosis más 30 días.
-Todos los acontecimientos hemorrágicos que se produzcan durante el tratamiento (es decir, durante el tratamiento o en el plazo de 3 días tras la finalización, la interrupción o el cese del estudio durante el primer
periodo de tratamiento de 3 meses).
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia son:
-La combinación de AT sintomáticos en las vías arteriales o venosas sistémicas, incluyendo la TVP, EP, ictus, trombo intracardíaco e IM, y trombos intracardíacos asintomáticos identificados por pruebas por la
imagen que se produzcan desde la aleatorización hasta los 3 meses de tratamiento más 3 días.
-La combinación de AT sintomáticos en las vías arteriales o venosas sistémicas, incluyendo la TVP, EP, ictus, trombo intracardíaco e IM, y trombos intracardíacos asintomáticos identificados por pruebas por la
imagen que se produzcan desde la aleatorización hasta la fecha de la última dosis del tratamiento del estudio más 30 días.
-Las muertes como resultado de un AT que se produzcan desde la aleatorización hasta la fecha de la última dosis del estudio más 30 días.
-La mortalidad por cualquier causa desde la aleatorización hasta la última dosis más 30 días |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis of Secondary Safety and Efficacy Endpoints:
-The incidence, annualized event rate, and rate difference between edoxaban and SOC treatment groups of other secondary safety and efficacy endpoints will be summarized by treatment group.
-The incidence, annualized event rate, and rate difference of the safety and efficacy endpoints of Main Treatment Period and period of previous anticoagulant regimen will be summarized.
Exploratory Analysis:
-Quality of life will be assessed using validated questionnaires.
-Intrapatient safety (Investigator reported bleeding) and efficacy (Investigator reported TE) during treatment period will be compared with the previous 3-month pre-randomization period of anticoagulant regimen.
Please refer to remainder text on pages 15 &16 of the protocol. |
Análisis de criterios de valoración de la seguridad y la eficacia secundarios:
- Se calculará la incidencia, la tasa de acontecimientos anualizada y la tasa de diferencia entre los grupos de tratamiento con edoxabán y el TE de otros criterios de valoración de la seguridad y la eficacia secundarios.
- Se resumirá la incidencia, la tasa de acontecimientos anualizada y la tasa de diferencia de los criterios de valoración de la seguridad y la eficacia del periodo de tratamiento principal y del periodo de pauta posológica
anticoagulante previa.
Análisis exploratorio: Se evaluará la calidad de vida mediante cuestionarios validados.
La seguridad intrapaciente (hemorragia comunicada por el investigador) y la eficacia. Para más infor. paginas 15 y16 del protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Croatia |
| Egypt |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Lebanon |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| Ultima Visita del último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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