| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thromboembolism |
| Tromboembolia |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood Clot(s) |
| Trombo(i) sanguigno |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043566 |
| E.1.2 | Term | Thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare the safety of edoxaban with the SOC in pediatric subjects with cardiac diseases at risk of thromboembolic complications who need primary or secondary anticoagulant prophylaxis with regard to the combination of major and clinically relevant non major (CRNM) bleedings per International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH] definition occurring in the Main Treatment Period:
from the date of first dose of study drug to Month 3 Visit, or to the date of last dose of study drug if study treatment is discontinued. |
L’obiettivo principale è confrontare la sicurezza di edoxaban con il SOC in soggetti pediatrici con malattie cardiache a rischio di complicazioni tromboemboliche e che necessitano di profilassi anticoagulante primaria o secondaria con riferimento alla combinazione delle emorragie maggiori e di quelle non maggiori ma clinicamente rilevanti (CRNM) come definite dalla Società internazionale di emostasi e trombosi (International Society on Haemostasis and Thrombosis, ISTH) che si verificano durante il periodo di trattamento principale:
dalla data della prima dose del farmaco in studio alla visita al 3 mese o alla data dell'ultima dose del farmaco in studio se il trattamento di studio viene interrotto. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of edoxaban against SOC with regard to the development of symptomatic thromboembolic events (TE) in the systemic arterial or venous pathways including deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), stroke, intracardiac thrombus, systemic embolic event (SEE), myocardial infarction (MI), and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging occurring from randomization to Month 3 Visit.
-To compare the safety of edoxaban against SOC with regard to all
bleedings that occur in the Main Treatment Period: from the date of first
dose of study drug to Month 3 Visit, or to the date of last dose of study
drug if study treatment is discontinued.
To compare the efficacy of edoxaban against SOC with regard to death
as a result of a TE occurring from randomization to Month 3 Visit.
-Please refer to remaining text on pages 49 and 50 of the protocol
Version 3.0 dated 27 Mar 2018. |
| Confrontare l’efficacia di edoxaban rispetto al SOC con riferimento allo sviluppo di eventi tromboembolici (ET) sintomatici nelle vie sistemiche arteriose o venose, inclusi trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP), ictus, trombo intracardiaco, evento embolico sistemico (SEE), infarto del miocardio (IM) e trombo intracardiaco asintomatico identificati mediante tecniche di imaging cardiaco si verificano dalla randomizzazione alla visita Mese 3. Confrontare la sicurezza di edoxaban in base al SOC con riferimento a tutte le emorragie che si verificano nel periodo di trattamento principale: dalla data della prima dose del farmaco alla visita mese 3, o alla data dell'ultima dose del farmaco di studio se il trattamento viene interrotto. Confrontare l’efficacia di edoxaban rispetto al SOC con riferimento a morte causata da ET verificatosi dalla randomizzazione alla visita mese 3. Si prega di fare riferimento al testo rimanente a pagina 49 e 50 del protocollo, V3.0 27marzo2018. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be eligible for the study:
1.Children with cardiac diseases who are at risk for thromboembolic complications and require at least 3 months antithrombotic anticoagulant prophylaxis. Either one of the following criteria may apply:
a.Children with cardiac disease who have a history of cardiac shunt occlusion/thrombosis, with shunt still in place (secondary prevention).
OR
b.Children with cardiac disease who require (including those already taking, and those not yet taking) anticoagulation for primary prevention of TE.
Cardiac conditions known to significantly increase the risk of thrombosis (hence, indications for primary TE prevention) are defined in Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis.1 Some examples of cardiac conditions at risk of thrombosis are Fontan surgery, heart failure, and Kawasaki disease, and Blalock-Taussig and Glenn surgery.
2.Male or female children between 1 and <18 years of age. Children between 38 weeks gestational age and 1 year of age will be included in the study, however, only after the safety and efficacy data of 50 subjects between 1 and <18 years of age in the edoxaban arm have been evaluated at the end of the 3-month treatment period.
3.Subject and/or parent(s)/legal guardian(s) or legally acceptable representative is informed and provides signed consent for the child to participate in the study with edoxaban treatment. Pediatric subjects with appropriate intellectual maturity will be required to sign an assent form in addition to the signed informed consent from the parent(s)/legal guardian(s) or any legally acceptable representative.
4.Female subjects of childbearing potential must test negative for pregnancy at Screening and must consent to avoid becoming pregnant by using a locally approved contraception method throughout the study. For locally approved contraceptive methods. |
Per la conferma di idoneità allo studio, i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri potrebbero applicarsi:
1. Bambini con malattie cardiache a rischio di complicazioni tromboemboliche e che necessitano di almeno 3 mesi di profilassi anticoagulante antitrombotica. Una delle seguenti opzioni:
a. Bambini con malattia cardiaca con anamnesi di occlusione/trombosi dello shunt cardiaco, con shunt ancora in sede (prevenzione secondaria).
OPPURE
b. Bambini con malattia cardiaca che necessitano di (e che abbiano o non abbiano iniziato il trattamento) anticoagulanti per prevenzione primaria di ET. Le condizioni cardiache note per aumentare significativamente il rischio di trombosi (dunque, indicazioni per la prevenzione primaria di ET) sono definite in Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis.1 Alcuni esempi di condizioni cardiache a rischio di trombosi sono intervento di Fontan, insufficienza cardiaca, sindrome di Kawasaki e interventi di Blalock-Taussig e Glenn.
2. Bambini ambosessi di età compresa tra 1 e <18 anni. I bambini tra le 38 settimane di età gestazionale e 1 anno di età saranno inclusi nello studio, ma solo in seguito alla valutazione dei dati sulla sicurezza ed efficacia di 50 soggetti di età compresa tra 1 anno e <18 anni nel braccio edoxaban alla fine del periodo di trattamento di 3 mesi.
3. Il soggetto e/o il/i genitore/i o tutore/i o altro rappresentante legalmente accettabile sono stati informati e hanno fornito il consenso firmato per la partecipazione del bambino allo studio con il trattamento edoxaban. I soggetti pediatrici con maturità intellettuale adeguata dovranno firmare un modulo di assenso ulteriore oltre a al consenso informato firmato dal/ genitore/i o tutore/i o altro rappresentante legalmente accettabile.
4. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono risultare negativi al test di gravidanza allo screening e devono acconsentire ad evitare possibili gravidanze utilizzando un metodo contraccettivo approvato a livello locale per tutta la durata dello studio.
Per i metodi contraccettivi approvati a livello locale. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be disqualified from entering the study:
1.Subjects with evidence of the following up to randomization:
-symptomatic venous or arterial/TE.
-Asymptomatic venous or arterial TE found by routine imaging.
-Asymptomatic intracardiac thrombosis confirmed by a transthoracic echocardiogram during study screening period.Note: Valid echocardiograms are defined here as images taken within 5 weeks prior to Randomization Visit.
2.Subjects with mechanical heart valves.
3.Subjects with active bleeding or high risk of bleeding contraindicating treatment with anticoagulant.
4. Subjects with a contraindication to the use of heparin (UFH or LMWH) and/or VKA.
5.Co-administration of antithrombotic therapy is contraindicated in edoxaban arm and SOC arm except for low dose aspirin defined as 1 to 5 mg/kg/day with maximum of 100 mg/day.
6.Administration of rifampin is prohibited during the study and subjects on concomitant use of rifampin are excluded.
7.Subjects with hepatic disease associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk (aPTT >50 seconds or international normalized ratio [INR] >2.0 not related to anticoagulation therapy) or ALT >5 × the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin (TBL) >2 × ULN with direct bilirubin >20% of the total at Screening.
8.Subjects with estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30% of normal for age and size.
9.Subjects with stage 2 hypertension defined as blood pressure (BP) systolic and/or diastolic confirmed >99th percentile plus 5 mmHg.
10.Subjects with thrombocytopenia (thrombocytes <50 × 109/L).
11.Subjects with Fontan procedure with a history of or signs/symptoms suggestive of protein-losing enteropathy.
12.Subjects with a life expectancy less than the expected study duration (3 months).
13.Subjects who are known to be pregnant or breastfeeding.
14. Subjects who are not using an approved method of contraception.
15.Subjects with any condition that, as judged by the Investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study including contraindicated medications identified.
16.Subject who participated in another clinical study or treated with an experimental therapy with less than a 30-day washout period prior to the Screening Visit. |
Saranno esclusi dallo studio i soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
1.Soggetti con evidenza dei seguenti fino alla randomizzazione:
- TE venosa o arteriosa sintomatica
-TE venosa o arteriosa asintomatica determinata da immagini di routine
-trombosi intracardiaca asintomatica confermata tramite ecocardiogramma transtoracico durante il periodo di screening dello studio. Nota: Sono validi gli ecocardiogrammi definiti qui come immagini risalenti a 5 settimane prima della Visita di randomizzazione.
2.Soggetti con valvole cardiache meccaniche.
3. Soggetti con emorragie attive o ad alto rischio di emorragia per cui sia controindicato il trattamento con anticoagulanti.
4. Soggetti con cotroindicazioni nell'uso di eparina (UFH o LMWH) e/o VKA.
5. La somministrazione congiunta con terapia antitrombotica è controindicata nel braccio edoxaban e nel braccio SOC ad eccezione dei bassi dosaggi di aspirina, ovvero da 1 a 5 mg/kg/giorno per un massimo di 100 mg/giorno.
6. Somministrazione di rifampicina è proibita durante lo studio e i soggetti con concomitante uso di rifampicina sono esclusi.
7. Soggetti con malattia epatica associata a coagulopatia che porta ad un rischio clinicamente rilevante di emorragia (aPTT >50 secondi o rapporto internazionale normalizzato [INR] >2,0 non connesso a terapia anticoagulante) o ALT >5 × limite superiore alla norma (ULN) o bilirubina totale (TBL) >2 × ULN con bilirubina diretta >20% del totale allo screening.
8.Soggetti con tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <30% della norma per età e dimensioni.
9.Soggetti con ipertensione di grado 2 definita come pressione sanguigna (BP) sistolica e/o diastolica confermata >99º percentile più 5 mmHg.
10.Soggetti con trombocitopenia (trombociti <50 × 109/L).
11.Soggetti con procedura di Fontan con anamnesi o segni/sintomi suggestivi di enteropatia da perdita di proteine.
12.Soggetti con aspettativa di vita inferiore alla durata prevista dello studio (3 mesi).
13.Soggetti con gravidanza nota o in fase di allattamento al seno.
14. Soggetti che non stanno usando un approvato metodo di contraccezione.
15.Soggetti con qualsiasi condizione che, a parere dello Sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un aumentato rischio di danno in caso di partecipazione allo studio incluso farmaci controindicati.
16.Soggetti che partecipano in un altro studio clinico o trattati con un'altra terapia sperimentale con un periodo di wash-out inferiore a 30 giorni prima della della visita di screening. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary safety endpoint is a combination of major bleeding events and CRNM bleeding events per ISTH definition occurring during the Main Treatment Period: from the date of first dose of study drug to Month 3 Visit, or to the date of last dose of study drug if study treatment is discontinued. |
| L’endpoint di sicurezza primario è una combinazione degli episodi emorragici maggiori e episodi emorragici CRNM come definiti dall’ISTH che si verificano durante il perido di trattamento Principale: dalla data della prima dose del farmaco dello studio alla visita mese 3, o alla data dell'ultima dose del farmaco dello studio se il trattamento è sospeso. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis of Primary Safety Endpoint:
-A descriptive statistical analysis will be performed for the primary safety endpoint, ie, the composite of major and CRNM bleeding events that occur during the Main Treatment Period: from the date of first dose of study drug to the Month 3 Visit the date of last dose of study drug if study treatment is discontinued. This analysis will be based on CEC adjudication results.
Please refer to remainder text on page 31 of the protocol. |
Periodo di trattamento di 3 mesi. Analisi dell’Endpoint di sicurezza primario:
-Un’analisi statistica descrittiva verrà effettuata per l’endpoint di sicurezza primario, ovvero il composito degli eventi emorragici maggiori e CRNM che hanno avuto luogo durante il periodo di trattamento iniziale: dalla data della prima dose del farmaco dello studio alla vistita del 3 mese la data dell'ultima dose del farmaco dello studio se il trattamento è sospeso. Tale analisi si baserà sui risultati convalidati dal Comitato per gli eventi clinici (CEC).
Fare riferimento al testo rimanente a pagina 15 del protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary safety endpoints are:
-All bleeding events occurring during the Main Treatment Period, from the date of first dose of study drug to Month 3 Visit, or to the date of last dose of study drug if study treatment is discontinued.
-A combination of major and CRNM bleedings from the day after Month 3 Visit to the date of the last dose of study medication plus 30 days for subjects who participate in the Extension Period.
-All bleeding events from the day after the Month 3 Visit to the date of last dose of study medication plus 30 days for subjects who participate in the Extension Period.
The secondary efficacy endpoints are:
-The combination of symptomatic TE in the systemic arterial or venous pathways including DVT, PE, stroke, intracardiac thrombus,SEE and MI, and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging,
that occur from randomization to Month 3 Visit.
- Deaths as a result of TE that occurs from randomization to Month 3 Visit.
-All-cause mortality from randomization to Month 3 Visit.
-The combination of symptomatic TE in the systemic arterial or venous pathways and asymptomatic intracardiac thrombus identified by cardiac imaging, that occur from the day after the Month 3 Visit to the date of
the last dose of study drug plus 30 days for subjects who participate in the Extension Period.
-Deaths as a result of TE that occurs from the day after Month 3 Visit to the date of the last dose of study drug plus 30 days for subjects who participate in the Extension Period.
-All-cause mortality from the day after the Month 3 Visit to the date of the last dose of study drug plus 30 days for subjects who participate in the Extension Period.
Pharmacokinetic (PK)/Pharmacodynamic (PD)/Biomarker Endpoint(s)
-Plasma concentrations of edoxaban and its metabolite, D21-2393, will be assessed in subjects who receive at least 1 dose of edoxaban treatment and have measurable concentrations of edoxaban and/or D21-2393. Population PK analysis will be conducted to characterize the
PK profiles of edoxaban in this target subject population.
-The PD biomarkers of coagulation, PT, aPTT, and anti-activated Factor X (FXa) will be assessed as secondary endpoints in edoxaban-treated subjects.
-Other biomarkers may be tested related to coagulation and/or edoxaban's mechanism of action. |
Gli endpoint di sicurezza secondari sono:
- tutti gli eventi emorragici che avvengono durante il periodo di trattamento principale, dalla data della prima dose del farmaco dello studio alla vista del 3 mese, o alla data dell'ultima dose del farmaco se il trattamento viene interrotto.
-Una combinazione delle emorragie maggiori dal giorno dopo la visita del 3 mese alla data dell'ultima dose del farmaco di studio più 30 giorni per soggetti che partecipano al periodo di estensione.
-Tutti gli episodi emorragici dal giorno dopi la visita del 3 mese alla data dell'ultima dose del farmaco dello studio più 30 giorni per soggetti che partecipano nel periodo di estensione.
Gli endpoint secondari di efficacia sono:
-La combinazione di ET sintomatici nelle vie sistemiche arteriose o venose inclusi TVP, EP, ictus, trombo, SEE e IM, e trombo intracardiaco asintomatico identificato con tecniche di imaging cardiaco, che si verificano dalla randomizzazione alla visita di trattamento al 3 mese.
-Morti come risultato di TE che accade dalla randomizzazione alla visita del mese 3.
- tutte le cause di morte dalla randomizzzione alla visita del 3 mese.
-La combinazione di ET sintomatici nelle vie sistemiche arteriose o venose e trombi cardiaci asintomatici identificati da immagini cardiache, che hanno luogo dal giorno dopo la vista al 3 mese alla data dell'ultima dose del farmaco dello studio più 30 giorni per soggetti che partecipano nel periodo di estensione.
-Le morti come conseguenza di TE che si verifica dal giorno dopo il mese 3 Visita a la data dell'ultima dose del farmaco in studio più 30 giorni per i soggetti che partecipare al Periodo di estensione.
-La mortalità per tutte le cause dal giorno successivo al mese 3 Visita alla data di l'ultima dose del farmaco in studio più 30 giorni per i soggetti che partecipano il Periodo di estensione.
Farmacocinetica (PK)/Farmacodinamica (PD)/Endpoint biomarcatori
-Le concentrazioni plasmatiche di edoxaban e suo metabolita, D21-2393, verranno valutate nei soggetti che ricevono almeno 1 dose del trattamento con edoxaban con concentrazioni misurabili di edoxaban e/o D21-2393. Verrà condotta un’analisi PK di popolazione per caratterizzare i profili PK di edoxaban in tale popolazione di soggetti target.
-I biomarcatori PD della coagulazione, PT, aPTT, e l’anti Fattore X attivato (FXa) verranno valutati come endpoint secondari nei soggetti trattati con edoxaban.
-Gli altri biomarcatori possono essere testati in relazione alla coagulazione e/o al meccanismo di azione di edoxaban. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis of Secondary Safety and Efficacy Endpoints:
-The incidence, annualized event rate, and rate difference between edoxaban and SOC treatment groups of other secondary safety and efficacy endpoints for the Main Treatment Period will be summarized by treatment group.
-The incidence and annualized event rate of other secondary safety and efficacy endpoints of for the extension Period will be summarized for the edoxaban treatment group.
Exploratory Analysis:
-Quality of life will be assessed using validated questionnaires.
Please refer to remainder text on pages 31 &32 of the protocol. |
| Incidenza, il tasso annualizzato di eventi e la diff di tasso tra gruppi di trattamento con edoxaban e SOC in relazione ad altri endpoint secondari di sicurez ed efficac riassunti per gruppo di trattamento. L'incidenza, il tasso di eventi annualizzati e la differenza di velocità tra gruppi di trattamento con edoxaban e SOC di altra sicurezza secondaria e endpoint di efficacia per il periodo di trattamento principale saranno riepilogati da gruppo di trattamento. Analisi esplorativa: valutata la qualità della vita utilizzando questionari convalidati. Sicurezza intrapaziente(emorragie riportate dal PI) e l’efficacia(ET riportati dal PI) durante il periodo di trattamento verranno confrontate con pre-randomizzazione di 3 mesi precedente di regime anticoagulante. Fare riferimento pag 31 e 32 del |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Egypt |
| India |
| Israel |
| Lebanon |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
