| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced stage Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma de Hodgkin avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080208 |
| E.1.2 | Term | Classical Hodgkin lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020206 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020243 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's disease NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025319 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas Hodgkin's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10005329 |
| E.1.2 | Term | Blood and lymphatic system disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of this trial is to assess whether treatment adaptation based on a very early FDG-PET/CT results in improved efficacy while minimizing treatment toxicity in advanced stage HL patients treated with BV-containing regimens, BrAVD and BrECADD.
This will be primarily assessed by modified progression-free survival. |
| El objetivo principal de este ensayo es evaluar si la adaptación del tratamiento basada en los resultados de una tomografía de emisión de positrones/tomografía axial computarizada con fluorodesoxiglucosa (TEP/TAC-FDG) muy temprana produce una mejora de la eficacia, al tiempo que se minimiza la toxicidad del tratamiento en los pacientes con linfoma de Hodgkin (LH) en estadio avanzado tratados con regímenes que contienen brentuximab vedotina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
• To assess the rate of FDG-PET negativity (Deauville score 1-3) after 1 cycle of BrAVD
• To assess response according to Lugano Criteria at end of protocol treatment i.e. after chemotherapy and after radiotherapy (if administered), as defined by FDG-PET/CT
• To assess the safety and tolerability of the different BV containing regimens
• To assess the safety and tolerability of radiotherapy in the context of BrAVD and BrECADD
• To assess efficacy in terms of PFS and OS |
Los objectivos secundarios son:
- Evaluar la proporcion de TEP/TAC-FDG negativo (puntuacion Deauville 1-3)
-Evaluar la respuesta segun Criterio Lugano despues del termino de tratamiento ej. despues de quemioterapia y antes de radioterapia (si admnistrada), como definido por TEP/TAC-FDG
- Evaluar la seguridad y tolerabilidade a los diferientes regimenes con BV
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad a radioterapia en el contexto de BrDVD y BrECDDD
-Evaluar la eficacia a respecto de Superviviencia sin progresion y Supervivencia general |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Previously untreated, histologically proven classical Hodgkin lymphoma;
• Staged by PET with diagnostic-quality CT (i.v. contrast).
- Clinical stages according to Lugano 2014 and based on FDG/PET CT:Stage IIB with large mediastinal mass > 1/3 max transverse diameter thorax and/or extranodal lesion(s) (GHSG)
- Stage III - IV
• Participation in translational research is mandatory and therefore patient must consent for it. The following material must be available:
- Archival tumor tissue available (15 blank formalin fixed paraffin embedded tissue samples mounted on APES slides or a tissue block);
- To allow sequential sampling of blood during the course of the trial.
• Age ≥18 and ≤60
• WHO performance status 0-2
• Patient demonstrates adequate organ function as defined in the protocol.
• Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to the first dose of study treatment.
• Patients of childbearing / reproductive potential should use two birth control methods, as defined by the investigator, from the time of signing the informed consent form , and throughout the entire study and for 6 months after the last dose of treatment.
• Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing prior to the first dose of study treatment and until 6 months after the last study treatment.
• Absence of any medical, psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
• Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations. |
• Linfoma de Hodgkin clásico confirmado histológicamente, sin tratamiento previo;
• Estadificado mediante TEP con TAC de calidad diagnóstica (contraste i.v.).
-Estadios clínicos según Lugano 2014 y basados en TEP/TAC-FDG: estadio IIB con gran masa mediastínica >1/3 del diámetro transversal máx. del tórax y/o una o varias lesiones extraganglionares (Grupo Alemán para el Estudio del Linfoma de Hodgkin [German Hodgkin Study Group, GHSG])
- Estadio III - IV
•La participación en la investigación traslacional es obligatoria y, por lo tanto, el paciente debe dar su consentimiento para ello. Debe estar disponible el siguiente material:
- Tejido tumoral de archivo disponible (15 muestras de tejido sin teñir fijadas con formol e incluidas en parafina, montadas en portaobjetos con 3-aminopropiltrietoxisilano [APES] o en un bloque de tejido);
- Permitir la obtención de muestras secuenciales de sangre durante el transcurso del ensayo.
• Edad ≥18 y ≤60 años.
• Estado general según la OMS de 0-2.
• Paciente que muestre una funcionalidad orgánica adecuada como ejemplificado en el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (MEF) deben obtener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las pacientes en edad fértil/con capacidad reproductiva deben utilizar dos métodos anticonceptivos establecidos por el investigador desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, a lo largo de todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento.
•Las pacientes que estén en periodo de lactancia deben interrumpirlo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
•Ausencia de cualquier afección médica, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente afectar al cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas afecciones deben comentarse con el paciente antes de llevar a cabo el registro en el ensayo.
•Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito conforme a las ICH/BPC y a los reglamentos nacionales/locales. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Known cerebral or meningeal disease (HL or any other etiology), including signs or symptoms of Progressive Multifocal Leukoencenphalopathy
• Symptomatic neurologic disease compromising normal activities of daily living or requiring medications
• Sensory or motor peripheral neuropathy greater than or equal to grade 2 according to CTCAE version 5.0
• Any of the following cardiovascular conditions or values:
- within 6 months before registration:
• A left-ventricular ejection fraction <50%
• New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (see Appendix D).
• Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including cardiac arrhythmias, congestive heart failure (CHF), angina, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities
• symptomatic coronary heart disease (stable angina pectoris is allowed)
• severe uncontrolled hypertension defined as blood pressure (BP) >150/100 mmHg despite optimal antihypertensive treatment
- within 2 years before registration:
• Myocardial infarction
• Patients with poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c > 7.5 % or a fasting blood sugar > 200 mg/dL).
• Any active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring systemic antibiotics within 2 weeks prior to registration.
• Known HIV infection, chronic active hepatitis C, HBV positivity (HBsAg + patients; HBsAg -/HBcAb+/HBV DNA+ patients).
Note: HBsAg-/HBV DNA – patients are eligible; patients who are seropositive due to vaccination are eligible
• Concomitant or previous malignancies within the past 5 years with the exception of adequately treated carcinoma in situ of the cervix , nonmelanoma skin cancer.
• Previous treatment with anti CD30 antibodies
• Known hypersensitivity to any excipient contained in Brentuximab Vedotin formulation and other study drugs. Refer to Summary Product Characteristics for list of excipients.
• Concurrent anti-cancer treatment or use of any investigational agent(s) |
• Antecedentes conocidos de enfermedad cerebral o meníngea (por LH o cualquier otra etiología), incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía progresiva multifocal.
• Enfermedad neurológica sintomática que afecte a las actividades normales de la vida diaria o que requiera medicación.
• Neuropatía periférica sensorial o motora superior o igual a grado 2 de acuerdo con los criterios CTCAE, versión 5.0.
• Cualquiera de las siguientes afecciones o valores cardiovasculares:
Dentro de los 6 meses anteriores al registro:
• Fracción de eyección ventricular izquierda <50 % (en el momento del registro).
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
• Indicios de afecciones cardiovasculares en curso no controladas, como arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), angina de pecho o indicios electrocardiográficos de isquemia aguda o de anomalías activas del sistema de conducción.
• Cardiopatía coronaria sintomática (se permite la angina de pecho estable).
• Hipertensión grave no controlada, definida como presión arterial (PA) >150/100 mmHg a pesar de un tratamiento antihipertensivo óptimo.
Dentro de los 2 años anteriores al registro:
• Infarto de miocardio.
• Pacientes con diabetes mellitus mal controlada (HbA1c >7,5 % o glucemia en ayunas >200 mg/dl).
• Cualquier infección vírica, bacteriana o fúngica sistémica activa que requiera antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores al registro en el estudio.
• Infección conocida por VIH, hepatitis C crónica activa, positividad para el VHB (pacientes HBsAg+; pacientes HBsAg-/HBcAb+/ADN VHB+).
Nota: los pacientes HBsAg-/ADN VHB- son aptos; los pacientes seropositivos por estar vacunados son aptos.
• Neoplasias malignas simultáneas o anteriores en los últimos 5 años, a excepción del carcinoma cervicouterino in situ y del cáncer de piel no melanoma que hayan sido tratados debidamente.
• Tratamiento previo con anticuerpos anti-CD30.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente incluido en la formulación de brentuximab vedotina y de otros fármacos del estudio.
• Tratamiento antineoplásico simultáneo o uso de cualquier fármaco en investigación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Modified progression-free survival rate at 2 years after start of treatment (2yr-mPFS).
The following are considered events for the primary endpoint: progression/relapse; start of new treatment for cHL when not in CR after completing protocol treatment; death from any cause. |
Tasa de supervivencia sin progresión modificada a los 2 años (SSPm-2a), estimada a partir de la curva de Kaplan Meier de SSP modificada (SSPm). La SSP modificada (SSPm) se define como el periodo transcurrido entre la fecha de inicio del tratamiento y la fecha de la primera de las siguientes circunstancias:
• Progresión de la enfermedad (PE);
• Inicio de un nuevo tratamiento para el LHc sin tener respuesta completa RC) al final del tratamiento del estudio;
• Muerte debida a cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Modified progression-free survival rate at 2 years (2yr-mPFS). Modified PFS is defined as the time interval between the treatment start date and the date of the first of:
• Progressive disease (PD)
• Start of new treatment for cHL when not in CR at the end of protocol treatment; in this case, the date of mPFS is the date of the FDG-PET/CT scan at the end of protocol treatment. Switching therapy prior to end of protocol treatment for reasons other than PD is not considered an event for mPFS. "End of protocol treatment" refers to completion of the planned protocol treatment with no more than 1 missed cycle, including radiotherapy on PET positive lesions if administered
• Death due to any cause
Patients without any of these events will be censored at the last response assessment date. |
• Progresión de la enfermedad (PE);
• Inicio de un nuevo tratamiento para el LHc sin tener respuesta completa RC) al final del tratamiento del estudio; en este caso, la fecha de SSPm será la fecha de la exploración por TEP/TAC-FDG al final del tratamiento del estudio. El cambio de tratamiento antes de acabar el tratamiento del estudio por motivos distintos a la PE no se considera un acontecimiento para la SSPm. El “final del tratamiento del studio” hace referencia al término del tratamiento previsto con no más de 1 ciclo omitido, lo que incluye la radioterapia en las lesiones positivas según la TEP, si se administra.
• Muerte debida a cualquier causa.
• Los pacientes que no presenten ninguno de estos acontecimientos se censurarán en la fecha de la última evaluación de la respuesta. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
• Proportion of patients with negative FDG-PET after 1 cycle of BrAVD (central assessment)
• Response rate according to Lugano Criteria at end of protocol treatment i.e. after chemotherapy and after radiotherapy (if administered),
• Progression-free survival (where progression, relapse and death from any cause are considered events).
• Overall survival
• Safety and tolerability
• Response rate according to RECIL 2017 |
Los criterios de valoración secundarios:
• Proporción de pacientes con resultados negativos en la TEP-FDG después de 1 ciclo de BrDVD.
• Tasa de respuesta según los Criterios de Lugano al final del tratamiento del protocolo, es decir, tanto después de la quimioterapia como después de la radioterapia (si se administra), en el mes 24 después de iniciar el tratamiento.
• Supervivencia sin progresión (donde la progresión, la recaída y la muerte por cualquier causa se consideran acontecimientos).
• Supervivencia general.
• Tasa de respuesta según RECIL 2017. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Until death |
| Hasta la muerte |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Treatment strategy based on FDG-PET results |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Croatia |
| Denmark |
| Egypt |
| France |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
Final de estudio ocurre cuando todos los seguintes puntos estan completos:
1. Treinta dias despues de todos los pacientes teneren parado el tratamiento
2. El estudio esta pronto para analisis del criterio de valoracion prinicpal como definido en el protocolo
3. La base de datos esta limpia y congelada para analisis |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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