| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Smoldering multiple myeloma |
| Doutnající mnohočetný myelom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Smoldering multiple myeloma |
| Doutnající mnohočetný myelom |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10075894 |
| E.1.2 | Term | Smoldering myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study are to:
(a) To assess MRD negativity rate by NGF after 9 cycles for all eligible ITT patients of KRd versus Rd in patients with high-risk SMM
|
Primárními cíle studie jsou:
Zhodnocení MRD negativity pomocí NGF po devíti cyklech léčby v rameni KRd nebo Rd u ITT pacientů s vysoce rizikovým SMM |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
• To assess MRD (NGF) negativity rate after 4 cycles of induction
treatment
• To assess MRD (NGF) negativity rate after completion of maintenance
treatment
• To assess correlation of MRD (NGF) negativity rate with PFS
• To assess overall response rate (ORR) after 4 and 9 cycles induction
treatment and after maintenance
• To determine progression-free survival (PFS)
• To determine progression-free survival-2 (PFS2)
• To determine duration of response (DOR)
• To determine overall survival (OS)
• To assess correlation of MRD (NGF) negativity rate with PFS, PFS2,
DOR and OS
• To evaluate toxicity of combination therapy (carfilzomib, lenalidomide,
and dexamethasone)
• To evaluate safety (type, frequency, and severity of adverse events
(AE) and relationship of AE to study drug, serious AE (SAEs))
• To evaluate disease heterogeneity in relation to clinical outcomes
(molecular profiling on bone marrow samples) |
Sekundární cíle
• zhodnocení MRD (NGF) negativity po 4 cyklech indukční léčby
• zhodnocení MRD (NGF) negativity po ukonční udržovací léčby
• posouzení korelace mezi MRD (NGF) negativitou a PFS
• posouzení celkové míry odpovědi (ORR) po 4 a 9 cyklech indukční léčby a po udržovací léčbě
• stanovení doby přežití bez progrese
• stanovení doby přežití bez progrese-2 (PFS2)
• stanovení délky trvání léčebné odpovědi (DOR)
• stanovení doby celkového přežití (OS)
• posouzení korelaci stavu MRD (NGF) negativity s PFS, PFS2, DOR a OS
• zhodnocení toxicity kombinované terapie (karfilzomib, lenalidomid a dexamethason).
• Zhodnocení bezpečnosti (typ, frekvence a záažnost nežádoucích účinků (AE) a vztah AE k hodnoceným přípravkům, závažným AE (SAE))
• zhodnocení heterogenity nemoci ve vztahu ke klinickým výsledkům (molekulární profilování vzorků kostní dřeně)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients must have histologically or cytologically confirmed Smoldering Multiple Myeloma based on the 2014 International Myeloma Working Group Criteria:
o Serum M-protein ≥3 g/dl
Or urinary monoclonal protein >500 mg per 24 hours
And/or monoclonal bone marrow plasma cells ≥10-60 %
o Absence of CRAB symptoms and myeloma defining events.
• Patients must have high risk Smoldering Multiple Myeloma based on the Mayo Clinic and/or the PETHEMA criteria
• Measurable disease
• Age >18 years
• WHO/ECOG performance status <=2
• Patients must have normal organ and marrow function
• Calculated Creatinine Clearance ≥ 50 ml/min
• Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 10 - 14 days prior to entry and again within 24 hours of starting lenalidomide treatment
• Patients must be willing and capable to use adequate contraception during and after the therapy (all men, all pre-menopausal women) Patients must be able to adhere to the requirements of the Lenalidomide Pregnancy Prevention Plan
• Written informed consent
• Patient is capable of giving informed consent |
•Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny pro myelom z roku 2014:
- Sérový M-protein ≥ 3,0 g/dl nebo močový monoklonální protein > 500 mg za 24 hodin a/ nebo monoklonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10–60%
- Absence příznaků CRAB:-=anémie: Hemoglobin <6,2 mmol /L (10 g / dl) nebo hodnota hemoglobinu> 1,2 mmol /L (2g / dl) pod dolní hranicí normálu
=selhání ledvin: sérový kreatinin> 2,0 mg / dl nebo clearance kreatininu <40 ml / min
=hyperkalcemie: sérový vápník> 0,25 mmol /L (> 1 mg / dl) vyšší než horní mez normální nebo > 2,75 mmol /L (> 11 mg / dl)
=Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na kosterní radiografii, CT nebo PET-CT
- Absence událostí definujících myelom:
= Poměr zapojeného/nezapojeného volného lehkého řetězce v séru ≥ 100 se zapojením volného lehkého řetězce koncentrace ≥ 10 mg / dl
=Přítomnost 2 nebo více fokálních lézí pomocí MRI (2 z nich alespoň 5 mm)
=Procento plazmatických buněk z klonální kostní dřeně ≥ 60%
•Pacienti musí mít vysoce rizikový doutnající mnohočetný myelom podle Mayo Clinic2 a / nebo kritéria PETHEMA:
-3 faktory kritéria Mayo Clinic:
=Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10%
=Sérový M-protein ≥ 3 g / dl
=Poměr lehkého řetězce v séru <0,125 nebo > 8
- A / nebo 2 faktory kritérií PETHEMA:
= Z populace plazmatických buněk ≥ 95 abnormálních plazmatických buněk (přítomnost nebo absence CD38, CD56, CD19 a / nebo CD45)
=Imunoparéza, snížení (pod dolní normální hranici) na úroveň 1 nebo 2 nezapojených imunoglobulinů (Ig) výjimku lze učinit u oněmocnění FLC, při kterém mohou být všechny tři nezúčastněné imunoglobuliny pod dolní mezí normálu.
•Měřitelné onemocnění definované některým z následujících způsobů:
- Monoklonální protein v séru ≥ 1,0 g / dl
- Monoklonální protein v moči> 200 mg / 24 hodin
- Sérový imunoglobulinový lehký řetězec > 10 mg / dl a abnormální poměr kappa / lambda (odkaz 0,26-1,65)
• Věk ≥ 18 let
•Stav výkonu WHO / ECOG ≤ 2 (viz dodatek C).
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109 /L
- Trombocity ≥75 × 109 /L
- Hemoglobin ≥ 10 g / dl (> 6,2 mmol /L)
- Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní limit normálu
- AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3,0 × institucionální horní hranice normálu
•Clearance kreatininu ≥ 50 ml / min. Clearance kreatininu lze vypočítat pomocí Cockcroft-Gault . Detailní informace týkající se různých výpočtů jsou uvedeny v dodatku G.
•Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči 10 - 14 dní před vstupem a znovu do 24 hodin od zahájení léčby lenalidomidem; (viz. 9.1.4).
• Pacienti musí být ochotní a schopni používat přiměřenou antikoncepci během a po léčbě (všichni muži, všechny ženy před menopauzou) (viz 9.1.4.); Pacienti musí být schopni dodržovat
požadavky plánu prevence početí Lenalidomide v klinickém hodnocení;
•Písemný informovaný souhlas.
•Pacient je schopen poskytnout informovaný souhlas.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with symptomatic multiple myeloma (i.e. having myeloma
defining events)
• Amyloid Light-chain (AL) amyloidosis
• Patients who are receiving any other investigational agents.
• Concurrent systemic treatment or prior therapy within 4 weeks for
SMM
• Treatment with corticosteroids for other indications is not permitted
• Contraindication to any concomitant medication, including antivirals,
anticoagulation prophylaxis, tumor lysis prophylaxis, or hydration given
prior to therapy
• History of allergic reactions attributed to immunomodulatory agents
and proteasome inhibitors
• Hypersensitive reaction to active substances or any excipients of the
IMPs
• Uncontrolled hypertension or diabetes
• Pregnant or lactating females
• Significant cardiovascular disease with NYHA grade III or IV
symptoms, or hypertrophic cardiomegaly, or restrictive cardiomegaly, or
myocardial infarction within 3 months prior to enrollment, or unstable
angina, or unstable arrhythmia
• Active hepatitis B or C infection
• Known or suspected HIV infection
• Incidence of gastrointestinal disease that would prevent absorption.
• Patients with gastric or duodenal ulcers
• Significant neuropathy ≥Grade 3 or grade 2 with pain within 14 days of
enrollment
• Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing
or active infection.
• History of other malignancy (apart from basal cell carcinoma of the
skin, or in situ cervix carcinoma) except if the patient has been free of
symptoms and without active therapy during at least 5 years
• Major surgery within 1 month prior to enrollment
• Pre-existing pulmonary, cardiac or renal impairement that prevents
hydration measures
• Any psychological, familial, sociological and geographical condition
potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule |
♦ 1) Pacienti se symptomatickým mnohočetným myelomem (tj. mající nálezy (symptomy)definující myelom)
2) Amyloidóza z lehkých řetězců (AL).
3) Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné experimentální látky.
4) Souběžná systémová léčba nebo předchozí léčba SMM v průběhu 4 týdnů (pokud pacient podstoupil jakoukoli předchozí léčbu SMM, musí to být projednáno s hlavním zkoušejícím před zařazením do studie). Léčba kortikosteroidy v jiné indikaci není povolena.
5) Kontraindikace k užívání jakýchkoli konkomitantních léků, včetně antivirotik, antikoagulační profylaxe, profylaxe syndromu nádorového rozpadu nebo hydratace podané před terapií.
6) Anamnéza alergických reakcí připisovaných imunomodulačním látkám a inhibitorům proteazomu.
7) Hypersenzitivní reakce na účinnou látku nebo pomocnou látku hodnocených přípravků
8) Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes.
9) Těhotné nebo kojící ženy.
10) Významné kardiovaskulární onemocnění se symptomy NYHA stupně III nebo IV, hypertrofické nebo obstrukční kardiomegalie nebo infarkt myokardu prodělaný během 3 měsíců před zařazením do studie nebo nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie.
11) Aktivní infekce hepatitidou typu B nebo C.
12) Známá nebo suspektní infekce HIV.
13) Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které by zabránilo absorpci.
14) Pacienti s žaludečními, nebo duodenálními vředy
15) Významná neuropatie stupně ≥ 3 nebo stupně 2 s bolestmi v průběhu 14 dnů od zařazení do studie.
16) Nekontrolované přidružené onemocnění včetně, ale ne pouze, pokračující nebo aktivní infekce.
17) Anamnéza jiné malignity (kromě bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ), s výjimkou případů, kdy byl pacient bez příznaků a bez aktivní terapie nejméně 5 let.
18) Velká operace v průběhu 1 měsíce před zařazením.
19) Existující plicní, srdeční nebo renální poškození, které brání hydratačním opatřením, jak je popsáno v bodě 9.1.4 Protokolu HOVON 147 SMM /EMN15
20) Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické okolnosti, které potenciálně překážejí
dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• MRD negativity rate by NGF after cycle 9 for all eligible ITT patients;
eligible patients who achieve a MRD negativity after cycle 9 will be
considered as a success. All other eligible randomized ITT patients will
be considered as a failure, including patients going off-protocol before
cycle 9, whatever the cause.
|
Zhodnocení MRD negativity pomocí NGF po devíti cyklech léčby v rameni KRd nebo Rd u ITT pacientů s vysoce rizikovým SMM:
Bude považováno za úspěch: pacienti, kteří po 9 cyklech léčby dosáhnou MRD negativity,
Bude považováno za selhání: všichni ostatní pacienti, včetně pacientů, kteří z jakýchkoli příčin ze studie odsoupí |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be evaluated when data of all patients are available |
| Konečné výsledky budou vyhodnoceny, jakmile budou k dispozici data všech pacientů |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• MRD negativity rate evaluated by means of next generation flow
cytometry (cut off 10-5) after cycle 4;
• MRD negativity rate evaluated by means of next generation flow
cytometry (cut off 10-5) after completion of maintenance
• Correlation of MRD (NGF) negativity rate with PFS
• Overall response rate (ORR; i.e. at least partial response (PR)) after 9
cycles induction treatment;
• Progression-free survival (PFS), defined as time from study entry to
progression or death, whichever comes first;
• Progression-free survival-2 (PFS2), defined at time from
randomization to progression after second-line treatment or death,
whichever
comes first;
• Duration of response (DOR), defined as time from response to
progression or death, whichever comes first;
• Overall survival (OS), defined as time from study entry to death from
any cause. Patients still alive at the date last contact will be censored;
• Correlation of MRD (NGF) negativity rate with PFS, PFS2, DOR and OS;
• Toxicity of combination therapy (carfilzomib, lenalidomide, and
dexamethasone)
• Safety (type, frequency, and severity of adverse events (AE) and
relationship of AE to study drug, serious AE (SAEs))
• Disease heterogeneity in relation to clinical outcomes (molecular
profiling on bone marrow samples)
|
• MRD negativita hodnocená pomocí NGF (cut off 10-5) po cyklu 4;
• MRD negativita hodnocená pomocí NGF (cut off 10-5) po ukončení udržovací léčby
cytometrie (cut off 10-5) po dokončení údržby
• Korelace míry negativity MRD (NGF) s PFS
• Celková míra odpovědi (ORR; tj. alespoň částečná odpověď (PR)) po 9
cykly indukční léčby;
• Přežití bez progrese (PFS), definované jako doba od vstupu do studie do
progrese nebo smrt, podle toho, co nastane dříve;
• Přežití bez progrese-2 (PFS2), definované v čase od
randomizace k progresi po léčbě druhé linie nebo úmrtí,
cokoliv nastane dříve
• Doba odezvy (DOR), definovaná jako doba od odezvy do
progrese nebo smrti, podle toho, co nastane dříve;
• Celkové přežití (OS), definované jako doba od vstupu do studie do úmrtí z
jakákoli příčiny. Pacienti, kteří byli k datu posledního kontaktu stále naživu, budou cenzurováni;
• Korelace míry negativity MRD (NGF) s PFS, PFS2, DOR a OS;
• Toxicita kombinované léčby (karfilzomib, lenalidomid a
dexamethason)
• Bezpečnost (typ, frekvence a závažnost nežádoucích účinků (AE) a
vztah AE ke studovanému léku, závažné AE (SAE))
• Heterogenita onemocnění ve vztahu ke klinickým výsledkům (molekulární
profilování na vzorcích kostní dřeně) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The endpoints will be evaluated when data of all patients are available |
| Konečné výsledky budou vyhodnoceny, jakmile budou k dispozici data všech pacientů |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Netherlands |
| Czechia |
| Greece |
| Italy |
| Norway |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
