| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hormone Receptor-positive, Heregulin Positive (HRG+), HER2 Negative Metastatic Breast Cancer |
| Hormona receptor-positive, herregulina positive (HRG+), HER2 negative cancer de mama metastasico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cancer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000020826 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine whether the combination of seribantumab + fulvestrant is more effective than placebo + fulvestrant based on investigator assessed Progression Free Survival (PFS) in HRG positive patients (defined as HRG ISH score of > 1+) |
| El objetivo principal de este studio es determiner si la combinacion de seribantumab + fulvestrant es mas eficaz que placebo + fulvestrant segun la supervivencia sin progression (SSP) evaluada por el investigador en pacientes positivas para HRG (definido como una puntuacion de HIS para HRG >= 1+) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine whether the combination of seribantumab + fulvestrant is more effective than placebo + fulvestrant in HRG positive patients for the following clinical outcome parameters:
-Time to Progression (TTP)
-Overall Survival (OS)
-Objective Response Rate (ORR) based on RECISTv1.1
• To describe the safety profile of seribantumab in combination with fulvestrant
• To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of seribantumab when given in combination with fulvestrant and of fulvestrant when given in combination with seribantumab |
•Determinar si la combinación de seribantumab + fulvestrant es más eficaz que placebo + fulvestrant en pacientes positivas para HRG en los parámetros de los criterios de valoración clínicos siguientes:
o Tiempo hasta la progresión (time to progression, TTP)
o Supervivencia general (SG)
o Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de la versión 1.1 de RECIST
•Describir el perfil de seguridad de seribantumab en combinación con fulvestrant
•Caracterizar el perfil farmacocinético (FC) de seribantumab administrado en combinación con fulvestrant y de fulvestrant administrado en combinación con seribantumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order for inclusion, patients must have/be:
• Histologically or cytologically confirmed ER+ and/or PR+ (with staining of > 1% cells) breast cancer
• Confirmed postmenopausal status due to either surgical/natural menopause or ovarian suppression (initiated at least 28 days prior to Day 1 of Cycle 1) with a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist, such as goserelin
• HER2 negative per ASCO/CAP guidelines
• A positive in-situ hybridization (ISH) test for heregulin with a score of ≥1+, as determined by centralized testing of unstained tumor tissue
• Must have at least one lesion amenable to either fresh tissue biopsy
• Progressed following at least one but no more than two prior systemic therapies in the locally advanced or metastatic disease setting
o Received prior CDK inhibitor based therapy for locally advanced or metastatic disease
• Documented progression of locally advanced or metastatic disease as defined by RECIST v1.1. Exception: patients with bone-only metastatic disease are eligible if they have at least 2 lytic lesions visible on a CT or MRI and have documented disease progression on prior therapy, based on RECIST v1.1 criteria.
o Patients with bone-only lesions who have received radiation to those lesions must have documented progression following radiation therapy.
• Able to understand and sign an informed consent (or have a legal representative who is able to do so)
• ECOG Performance Score (PS) of 0 or 1
• Adequate bone marrow reserves as evidenced by:
-ANC > 1500/μl
-Platelet count > 100,000/μl; and
-Hemoglobin > 9 g/dL
• Adequate hepatic function as evidenced by:
-Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN except for patients with Morbus Gilbert
-Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present, and ≤ 5 x ULN of Alkaline Phosphatase is acceptable if bone metastases are present)
• Adequate renal function as evidenced by a serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
• Recovered from clinically significant effects of any prior surgery, radiotherapy, or other antineoplastic therapy.
• Patients may be treated with bone modifying agents such as bisphosphonates or receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK)-ligand agents (e.g. denosumab) per American Society of Clinical Oncology (ASCO) guidelines; whenever possible, patients requiring bone modifying agents should start treatment > 7 days prior to study therapy and should continue the same agent throughout study unless clinically compelled to change
• ≥ 18 years of age
• Patients who have experienced a venous thromboembolic event within 60 days of signing the main consent form should have been treated with anti-coagulants for at least 7 days prior to beginning treatment and for the duration of treatment on this study. |
Para su inclusión, las pacientes deben tener o ser:
•Cáncer de mama RE+ o RP+ confirmado por medios histológicos o citológicos (con tinción de >1 % de las células)
•Estado posmenopáusico confirmado por menopausia quirúrgica o natural o por supresión ovárica (iniciada al menos 28 días antes del día 1 del ciclo 1) con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como la goserelina
•Negativas para HER2 según las directrices ASCO/CAP
•Prueba positiva de hibridación in situ (HIS) para la herregulina con una puntuación ≥1+ determinada mediante análisis centralizados de tejido tumoral sin teñir
•Al menos una lesión susceptible de biopsia de tejido en fresco
•Progresión después de haber tenido entre uno y dos tratamientos sistémicos previos en un entorno de enfermedad localmente avanzada o metastásica
oRecepción previa de un tratamiento a base de inhibidores de CDK para enfermedad localmente avanzada o metastásica
•Progresión documentada de la enfermedad localmente avanzada o metastásica según lo definido en la versión 1.1 de RECIST Excepción: las pacientes con metástasis únicamente ósea serán aptas si tienen al menos 2 lesiones líticas visibles en una tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y tienen documentada una progresión de la enfermedad con el tratamiento anterior, según los criterios de la versión 1.1 de RECIST.
oLas pacientes solo con lesiones óseas que hayan recibido radiación para ellas deberán tener progresión documentada posterior a la radioterapia.
•Capacidad para entender y firmar un consentimiento informado (o contar con un representante legal capaz de hacerlo)
•Puntuación del estado funcional (EF) ECOG de 0 o 1
•Reservas adecuadas de médula ósea, demostradas mediante:
o RAN >1500/μl
o Recuento de plaquetas >100 000/µl; y
o Hemoglobina >9 g/dl
•Funcionalidad hepática adecuada demostrada mediante:
o Bilirrubina total sérica ≤1,5 x LSN, excepto en las pacientes con Morbus Gilbert
o Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina ≤2,5 × LSN (se aceptará ≤5 x LSN en caso de metástasis hepáticas, y se aceptará ≤5 x LSN de fosfatasa alcalina en caso de metástasis óseas)
•Funcionalidad renal adecuada demostrada mediante una creatinina sérica ≤1,5 x LSN
•Recuperadas de los efectos clínicamente significativos de cualquier intervención quirúrgica, radioterapia u otro tratamiento antineoplásico anteriores.
•Se podrá tratar a las pacientes con modificadores óseos, como bisfosfonatos o agentes que actúen sobre el ligando del receptor activador del factor nuclear κ B (RANK) (p. ej., denosumab) según las directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO); siempre que sea posible, las pacientes que requieran modificadores óseos deberán comenzar el tratamiento >7 días antes del tratamiento del estudio y mantener el mismo agente a lo largo del estudio, a menos que sea necesario cambiar por motivos clínicos
•≥18 años de edad
•Las pacientes que hayan experimentado un episodio tromboembólico venoso durante los 60 días previos a la firma del formulario de consentimiento principal deben recibir tratamiento con anticoagulantes desde al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento y a lo largo de todo el tratamiento de este studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients must meet all the inclusion criteria listed above and none of the following exclusion criteria:
• Prior treatment with an anti-ErbB3 antibody
• Prior treatment with a chemotherapy in the locally advanced or metastatic disease setting
• Patients cannot have received prior fulvestrant or other SERDs in the locally advanced or metastatic setting
• Uncontrolled CNS disease or presence of leptomeningeal disease
• Inflammatory breast cancer
• History of another active malignancy that required systemic therapy in the last 2 years. Patients with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible.
• Active infection, or an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing, which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome. At the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled
• Known hypersensitivity to any of the components of seribantumab, fulvestrant, or who have had hypersensitivity reactions to fully human monoclonal antibodies
• Received other recent antitumor therapy including:
-Investigational therapy administered within the 28 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to the first scheduled day of dosing in this study
-Radiation or other standard systemic therapy within 14 days prior to the first scheduled dose in this study, including, in addition (if necessary), the timeframe for resolution of any actual or anticipated toxicities from such radiation
• NYHA Class III or IV congestive heart failure
• Patients with a significant history of cardiac disease (i.e. uncontrolled blood pressure, unstable angina, myocardial infarction within 1 year or ventricular arrhythmias requiring medication) are also excluded
• Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals; or active human immunodeficiency virus (HIV) infection, active hepatitis B infection or active hepatitis C infection
• Any other medical condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, interfere with a patient’s ability to cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results |
Las pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión mencionados y ninguno de los criterios de exclusión siguientes:
•Tratamiento previo con algún anticuerpo anti-ErbB3
•Tratamiento previo con una quimioterapia en un entorno de enfermedad localmente avanzada o metastásica
•Las pacientes no pueden haber recibido anteriormente fulvestrant ni otros antagonistas selectivos de los receptores estrogénicos (ASRE) en un entorno de enfermedad localmente avanzada o metastásica
•Enfermedad del SNC sin controlar o presencia de enfermedad leptomeníngea
•Cáncer de mama inflamatorio
•Antecedentes de otra neoplasia maligna activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. Las pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cánceres basocelular o epidermoide son aptas.
•Infección activa o fiebre sin foco >38,5 °C durante las visitas de selección o en el primer día programado para la administración de la dosis, que en opinión del investigador pueda poner en peligro la participación de la paciente en el ensayo o afectar a los resultados del estudio. Según el criterio del investigador, se podrá incluir a pacientes con fiebre paraneoplásica
•Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de seribantumab o fulvestrant, o que hayan tenido reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanos
•Recepción de otro tratamiento antitumoral reciente, como por ejemplo:
o Tratamiento en investigación administrado en los 28 días anteriores o 5 semividas (el periodo que sea más largo) antes del primer día programado para la administración de la dosis en este estudio
o Radiación u otro tratamiento sistémico estándar dentro de los 14 días previos a la primera dosis programada en este estudio, lo que incluye además (si es necesario), el plazo de resolución de cualquier toxicidad real o prevista como consecuencia de dicha radiación
•Insuficiencia cardíaca congestiva de clases III o IV según la NYHA
•También quedan excluidas las pacientes con antecedentes significativos de cardiopatía (es decir, presión arterial incontrolada, angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro del año anterior o arritmias ventriculares que requieran medicación)
•Infección incontrolada que requiera antibióticos, antivíricos o antifúngicos i.v.; o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B o infección activa por el virus de la hepatitis C
•Cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, pueda interferir en la capacidad de una paciente para firmar el consentimiento informado, para colaborar y participar en el estudio o en la interpretación de los resultados |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is Progression Free Survival (PFS) |
| El principal objetivo exploratorio es la supervivencia sin progression (SSP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented radiographical progression of disease using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever comes first. |
| La supervivencia sin progression (SSP) esta definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión radiográfica documentada de la enfermedad mediante la versión 1.1 de RECIST o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS)
Objective Response Rate (ORR)
Time to Progression (TTP) |
Supervivencia general (SG)
Tasa de respuesta objetiva (TRO)
Tiempo hasta la progression (TTP) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall Survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. Patients who are alive or lost to follow-up at the time of the analysis will be censored at the last known alive date.
Objective Response Rate (ORR) is defined as the proportion of patients with a RECIST v1.1 response recorded from randomization until disease progression characterized as either a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) relative to the total number of evaluable patients.
Time to Progression (TTP) is defined as the time from the date of randomization to the date of objective tumor progression. |
La supervivencia global (SG) es el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la de la muerte por cualquier causa. A las pacientes que estén vivas o perdidas para el seguimiento en el momento del análisis se las censurará en la última fecha en que se haya sabido que estaban vivas.
La tasa de respuesta objetiva (TRO) es la proporción de pacientes con una respuesta según la versión 1.1 de RECIST registrada desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, caracterizada o bien como una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) con respecto al número total de pacientes evaluables.
El tiempo hasta la progresión (time to progression, TTP) es el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la de progresión objetiva del tumor. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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