| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hormone Receptor-positive, Heregulin Positive (HRG+), HER2 Negative Metastatic Breast Cancer |
Tumore mammario metastatico
positivo per i recettori ormonali, eregulina positivo (HRG+), HER2 negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Tumore al seno |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to determine whether the combination of seribantumab + fulvestrant is more effective than placebo + fulvestrant based on investigator assessed Progression Free Survival (PFS) in HRG positive patients (defined as HRG ISH score of > 1+) |
L'obiettivo primario di questo studio è stabilire se la
combinazione di seribantumab + fulvestrant è più efficace rispetto a placebo +
fulvestrant in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo
sperimentatore in pazienti HRG positive (con positività definita come punteggio HRG
valutato mediante ibridazione in situ [HRG ISH] ≥ 1+) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine whether the combination of seribantumab + fulvestrant is more effective than placebo + fulvestrant in HRG positive patients for the following clinical outcome parameters:
-Time to Progression (TTP)
-Overall Survival (OS)
-Objective Response Rate (ORR) based on RECISTv1.1
• To describe the safety profile of seribantumab in combination with fulvestrant
• To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of seribantumab when given in combination with fulvestrant and of fulvestrant when given in combination with seribantumab |
•Stabilire se la combinazione di seribantumab + fulvestrant è
più efficace rispetto a placebo + fulvestrant in pazienti HRG positive in relazione ai
seguenti parametri di esito clinico:
- Tempo alla progressione (TTP-Time to Progression)
- Sopravvivenza complessiva (OS-Overall Survival)
- Tasso di risposta obiettiva (ORR-Objective Response Rate) in base ai criteri RECIST
v1. 1
• Descrivere il profilo di sicurezza di seribantumab in combinazione con fulvestrant
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di seribantumab quando somministrato
in combinazione con fulvestrant e di fulvestrant quando somministrato in combinazione
con seribantumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order for inclusion, patients must have/be:
• Histologically or cytologically confirmed ER+ and/or PR+ (with staining of > 1% cells) breast cancer
• Confirmed postmenopausal status due to either surgical/natural menopause or ovarian suppression (initiated at least 28 days prior to Day 1 of Cycle 1) with a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist, such as goserelin
• HER2 negative per ASCO/CAP guidelines
• A positive in-situ hybridization (ISH) test for heregulin with a score of ≥1+, as determined by centralized testing of unstained tumor tissue
• Must have at least one lesion amenable to either fresh tissue biopsy
• Progressed following at least one but no more than two prior systemic therapies in the locally advanced or metastatic disease setting
o Received prior CDK inhibitor based therapy for locally advanced or metastatic disease
• Documented progression of locally advanced or metastatic disease as defined by RECIST v1.1. Exception: patients with bone-only metastatic disease are eligible if they have at least 2 lytic lesions visible on a CT or MRI and have documented disease progression on prior therapy, based on RECIST v1.1 criteria.
o Patients with bone-only lesions who have received radiation to those lesions must have documented progression following radiation therapy.
• Able to understand and sign an informed consent (or have a legal representative who is able to do so)
• ECOG Performance Score (PS) of 0 or 1
• Adequate bone marrow reserves as evidenced by:
-ANC > 1500/μl
-Platelet count > 100,000/μl; and
-Hemoglobin > 9 g/dL
• Adequate hepatic function as evidenced by:
-Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN except for patients with Morbus Gilbert
-Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present, and ≤ 5 x ULN of Alkaline Phosphatase is acceptable if bone metastases are present)
• Adequate renal function as evidenced by a serum creatinine ≤ 1.5 x ULN
• Recovered from clinically significant effects of any prior surgery, radiotherapy, or other antineoplastic therapy.
• Patients may be treated with bone modifying agents such as bisphosphonates or receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK)-ligand agents (e.g. denosumab) per American Society of Clinical Oncology (ASCO) guidelines; whenever possible, patients requiring bone modifying agents should start treatment > 7 days prior to study therapy and should continue the same agent throughout study unless clinically compelled to change
• ≥ 18 years of age
• Patients who have experienced a venous thromboembolic event within 60 days of signing the main consent form should have been treated with anti-coagulants for at least 7 days prior to beginning treatment and for the duration of treatment on this study. |
Ai fini dell’inclusione, le pazienti devono presentare:
•Tumore mammario ER+ e/o PR+ (con colorazione di una percentuale di cellule ≥ 1%)
istologicamente o citologicamente confermato
•Stato post-menopausale confermato dovuto a menopausa chirurgica/naturale o a
soppressione ovarica (iniziata almeno 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) con un
agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), come goserelin
•Malattia HER2 negativa secondo le linee guida dell’American Society of Clinical
Oncology/del College of American Pathologists (ASCO/CAP) (Società americana di
oncologia clinica/Collegio dei patologi americani)
•Un test di ibridazione in situ (ISH) positivo per eregulina con un punteggio ≥ 1+,
come determinato mediante analisi centralizzata di tessuto tumorale non colorato •Almeno una lesione sottoponibile a biopsia di tessuto fresco
•Progressione dopo almeno una ma non più di due terapie sistemiche precedenti nel
setting della malattia localmente avanzata o metastatica
•Precedente terapia basata su un inibitore di CDK per malattia localmente avanzata o
metastatica
•Progressione documentata di malattia localmente avanzata o metastatica come
definita in base ai criteri RECIST v1.1. Eccezione:
le pazienti con malattia metastatica solo ossea sono considerate eleggibili se
presentano almeno 2 lesioni litiche visibili alla TC o alla RM e una progressione di
malattia documentata nel corso della terapia precedente, in base ai criteri RECIST v1.1
oLe pazienti con lesioni solo ossee che hanno ricevuto un trattamento radiante su tali
lesioni devono presentare progressione documentata dopo la radioterapia
•Capacità di comprendere e firmare un consenso informato (o disponibilità di un
rappresentante legale in grado di farlo)
•Punteggio dello stato di validità (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) (Gruppo cooperativo orientale di oncologia) di 0 o 1
•Riserve adeguate di midollo osseo, come dimostrato da:
oConta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/μl
oConta piastrinica > 100.000/μl; e
oEmoglobina > 9 g/dl
•Funzione epatica adeguata, come dimostrata da:
oBilirubina sierica totale ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) eccetto che per le
pazienti con malattia di Gilbert
oAspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina
≤ 2,5 x ULN (un valore ≤ 5 x ULN è accettabile in presenza di metastasi epatiche,
mentre un valore ≤ 5 x ULN della fosfatasi alcalina è accettabile in presenza di
metastasi ossee)
•Funzione renale adeguata, come dimostrata da un livello di creatinina sierica ≤ 1,5 x
ULN
•Recupero dagli effetti clinicamente significativi di qualsiasi intervento chirurgico,
trattamento radioterapico o altra terapia antitumorale precedente
•Le pazienti possono essere in trattamento con agenti modificanti la struttura ossea
quali bifosfonati o agenti leganti il recettore attivatore del fattore nucleare kappa-B
(RANK) (ad es., denosumab) secondo le linee guida dell’American Society of Clinical
Oncology (ASCO); ove possibile, le pazienti che necessitano di agenti modificanti la
struttura ossea devono iniziare il trattamento≥ 7 giorni prima della terapia in studio e
proseguire lo stesso agente per tutta la durata dello studio, salvo che in caso di
modifiche obbligatorie per ragioni di natura clinica
•Età ≥ 18 anni
•Le pazienti che hanno manifestato un evento tromboembolico venoso nei 60 giorni
precedenti la firma del modulo di consenso principale devono essere state trattate con
anticoagulanti per almeno 7 giorni prima dell’avvio del trattamento e continuare a
riceverli per la durata del trattamento nell’ambito di questo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients must meet all the inclusion criteria listed above and none of the following exclusion criteria:
• Prior treatment with an anti-ErbB3 antibody
• Prior treatment with a chemotherapy in the locally advanced or metastatic disease setting
• Patients cannot have received prior fulvestrant or other SERDs in the locally advanced or metastatic setting
• Uncontrolled CNS disease or presence of leptomeningeal disease
• Inflammatory breast cancer
• History of another active malignancy that required systemic therapy in the last 2 years. Patients with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible.
• Active infection, or an unexplained fever > 38.5°C during screening visits or on the first scheduled day of dosing, which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome. At the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled
• Known hypersensitivity to any of the components of seribantumab, fulvestrant, or who have had hypersensitivity reactions to fully human monoclonal antibodies
• Received other recent antitumor therapy including:
-Investigational therapy administered within the 28 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to the first scheduled day of dosing in this study
-Radiation or other standard systemic therapy within 14 days prior to the first scheduled dose in this study, including, in addition (if necessary), the timeframe for resolution of any actual or anticipated toxicities from such radiation
• NYHA Class III or IV congestive heart failure
• Patients with a significant history of cardiac disease (i.e. uncontrolled blood pressure, unstable angina, myocardial infarction within 1 year or ventricular arrhythmias requiring medication) are also excluded
• Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals; or active human immunodeficiency virus (HIV) infection, active hepatitis B infection or active hepatitis C infection
• Any other medical condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, interfere with a patient’s ability to cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results |
Le pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione elencati sopra e nessuno dei
criteri di esclusione indicati di seguito:
•Precedente trattamento con un anticorpo anti-ErbB3
•Precedente trattamento chemioterapico nel setting della malattia localmente avanzata
o metastatica
•Le pazienti non possono aver ricevuto un trattamento precedente con fulvestrant o
altri degradatori selettivi dei recettori per gli estrogeni (SERD) nel setting della malattia
localmente avanzata o metastatica
•Malattia non controllata del SNC o presenza di malattia leptomeningea
•Tumore mammario infiammatorio
•Anamnesi di altra malignità attiva che abbia richiesto una terapia sistemica nei 2 anni
precedenti. Le pazienti con anamnesi pregressa di tumore in situ o tumore basocellulare o squamocellulare della cute sono considerate eleggibili
•Infezione in fase attiva o febbre inspiegata > 38,5 °C durante le visite di screening o
nel primo giorno di somministrazione programmato, che a giudizio dello sperimentatore
potrebbe compromettere la partecipazione della paziente alla sperimentazione
o influenzare l’esito dello studio. A discrezione dello sperimentatore, le pazienti con
febbre tumorale possono essere arruolate
•Ipersensibilità nota a qualsiasi dei componenti di seribantumab, fulvestrant o
anamnesi di reazioni da ipersensibilità ad anticorpi monoclonali completamente umani
•Altra recente terapia antitumorale, tra cui:
oTerapia sperimentale somministrata entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale
periodo sia più breve, prima del primo giorno di somministrazione programmato
nell’ambito di questo studio
oRadioterapia o altra terapia sistemica standard nei 14 giorni precedenti la prima dose
programmata nell’ambito di questo studio, compreso anche (se necessario) l’intervallo
di tempo per la risoluzione di eventuali tossicità effettive o previste derivanti da tale
trattamento radiante
•Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart
Association (NYHA) (Associazione dei cardiologi di New York)
•Sono escluse anche le pazienti con anamnesi significativa di malattia cardiaca (ovvero,
pressione sanguigna non controllata, angina instabile, infarto miocardico entro 1 anno o
aritmie ventricolari con necessità di terapia farmacologica)
•Infezione non controllata con necessità di terapia antibiotica, antivirale o antifungina
per via EV; oppure infezione attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV),
infezione attiva da epatite B o infezione attiva da epatite C
•Qualsiasi altra condizione medica che a giudizio dello sperimentatore potrebbe
interferire con la capacità di una paziente di firmare il consenso informato, ostacolare la
sua capacità di collaborare e partecipare allo studio oppure interferire con
l’interpretazione dei risultati |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is Progression Free Survival (PFS) |
L' End point primario di questo studio
è la Progressione Libera da Malattia (PFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented radiographical progression of disease using RECIST v1.1 or death from any cause, whichever comes first. |
La Progressione Libera da Malattia
(PFS) è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione di
malattia documentata radiologicamente utilizzando i RECIST v1.1 o al decesso per
qualunque causa, a seconda di quale avvenga prima |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS)
Objective Response Rate (ORR)
Time to Progression (TTP) |
Sopravvivenza complessiva (OS)
Tasso di Risposta Obiettiva (ORR)
Tempo di Progressione (TTP) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall Survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. Patients who are alive or lost to follow-up at the time of the analysis will be censored at the last known alive date.
Objective Response Rate (ORR) is defined as the proportion of patients with a RECIST v1.1 response recorded from randomization until disease progression characterized as either a Complete Response (CR) or Partial Response (PR) relative to the total number of evaluable patients.
Time to Progression (TTP) is defined as the time from the date of randomization to the date of objective tumor progression. |
La Sopravvivenza Complessiva
(OS) è definita come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di decesso per
qualunque causa. I pazienti che sono vivi o persi al follow up al momento della analisi
saranno valutati all' ultima data in cui si abbia conoscenza che siano vivi
Tasso di Risposta Obiettiva (ORR) è definita come la percentuale di pazienti con una
risposta RECIST v1.1 registra dalla randomizzazione fino a progressione di malattia
(PR) caratterizzata come Risposta Completa (CR) o Risposta Parziale (PR) rapportata
al numero totale di pazienti valutabili
Tempo di Progressione (TTP) e definito come il tempo occorso dalla data di
randomizzazione alla data di progressione tumorale obiettiva |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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