| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pancreatic Exocrine Insufficiency due to Cystic Fibrosis |
| Insuficiencia Pancreática Exocrina debida a Fibrosis Quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Maldigestion of diatery macronutients (pancreas not producing enough
enzymes for digestion of fat, sugars and proteins) in Cystic Fibrosis |
| Mala digestión de los macronutrientes alimenticios (el páncreas no produce las suficientes enzimas para la digestión de la grasa, azúcares y proteínas) en la Fibrosis Cística. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of the non-porcine enzyme product, liprotamase, when administered at an individually-optimized dose, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the Primary Treatment Period in subjects ≥7 years of age with Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI) due to cystic fibrosis (CF). |
| El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la no inferioridad del producto enzimático no porcino, liprotamasa, administrado a una dosis optimizada individualmente, con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de grasas (CAG) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal en sujetos ≥7 años de edad con insuficiencia pancreática exocrina (IPE) debida a fibrosis quística (FQ). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate and compare effects of liprotamase and Pancreaze on other measures of digestion including the coefficient of nitrogen absorption (CNA), stool weight, and symptoms of malabsorption. |
| Los objetivos secundarios del estudio son evaluar y comparar los efectos de liprotamasa y Pancreaze sobre otras medidas de la digestión, incluido el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN), el peso de las deposiciones y los síntomas de malabsorción. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cystic Fibrosis based on the disease diagnostic criteria:
• Two clinical features consistent with CF, and
• Either:
a. genotype with 2 identifiable mutations consistent with CF, or
b. sweat chloride ≥ mEq/L (≥60 mmol/L) by quantitative pilocarpine iontophoresis.
Diagnostic evidence of CF disease may be measured during screening unless previously documented.
2. Age ≥ 7 years of age at the time of screening.
3. Fecal elastase <100 mcg/g stool measured during screening.
4. CFA during screening of ≥80% while receiving PERT therapy. Subjects who meet all enrollment criteria except CFA may be re screened for CFA after an increase in pre-enrollment PERT dose for at least 1 week if this is deemed to be safe and appropriate by the Investigator. Such rescreening of CFA should occur within 30 days of the result of the first CFA measurement.
5. Clinically stable with no evidence of acute upper or lower respiratory tract infection in the last 10 days prior to Visit 1.
6. Fair or better nutritional status as defined by:
• BMI ≥16.0 kg/m2 for female subjects ≥18 years of age, or
• BMI ≥16.5 kg/m2 for male subjects ≥18 years of age, or
• BMI ≥25th percentile for subjects 7 to <18 years of age based on growth charts published by the World Health Organization (WHO).
• Weight for all age groups has remained stable (no more than a 5% decline) during the 90 days prior to screening.
7. Able to take pancreatic enzyme supplementation in the form of capsules.
8. Using the same pancreatic enzyme treatment for the past 30 days without change in dosing regimen unless the change in regimen occurs during CFA rescreening as described in Inclusion Criterion #4.
9. Subjects receiving gastric acid suppression therapy (proton pump inhibitor or histamine 2 antagonist) must have been on a stable dose for at least 30 days prior to Visit 2.
10. Able to perform testing and procedures required for the study, as judged by the Investigator.
11. If adult, have given written informed consent or assent as required by Anthera or its designee and the Institutional Review Board/Independent Ethic Committee (IRB/IEC). If not adult, have parent or legal guardian who has given written informed consent approved by Anthera or its designee and the IRB/IEC governing the site. |
1. Fibrosis quística según los criterios diagnósticos de la enfermedad:
• Dos características clínicas indicativas de FQ y
• O bien:
a. Genotipo con 2 mutaciones identificables indicativas de FQ, o
b. Cloruro en el sudor ≥mEq/l (≥60 mmol/l) mediante iontoforesis cuantitativa con pilocarpina.
Las pruebas del diagnóstico de FQ se pueden obtener durante la selección, a menos que se hayan documentado previamente.
2. Edad ≥7 años en el momento de la selección.
3. Valor de elastasa fecal <100 mcg/g de heces obtenido durante la selección.
4. Valor de CAG en la selección de ≥80 % durante el tratamiento con TREP. A los sujetos que reúnan todos los criterios de inclusión excepto el CAG se les podrá repetir el análisis del CAG después de haber experimentado un aumento en la dosis de TREP previa a la inclusión durante al menos 1 semana si el investigador considera que es seguro y adecuado. Este nuevo análisis del CAG debe realizarse dentro de los 30 días siguientes a la obtención del resultado de la primera medición del CAG.
5. Clínicamente estables y sin indicios de infección aguda de las vías respiratorias altas o bajas en los 10 días anteriores a la visita 1.
6. Estado nutricional aceptable o mejor, definido según lo siguiente:
• IMC ≥16,0 kg/m2 para los sujetos de sexo femenino ≥18 años, o
• IMC ≥16,5 kg/m2 para los sujetos de sexo masculino ≥18 años, o
• IMC ≥percentil 25 en los sujetos de 7 a <18 años basado en las gráficas de crecimiento publicadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Peso que haya permanecido estable en todos los grupos de edad (descenso no superior al 5 %) durante los 90 días anteriores a la selección.
7. Ser capaces de tomar un suplemento de enzimas pancreáticas en forma de cápsulas.
8. Usando el mismo tratamiento de enzimas pancreáticas durante los últimos 30 días sin cambios en la pauta, a menos que el cambio de pauta se haya producido durante una repetición del análisis de CAG según lo descrito en el criterio de inclusión n.º 4.
9. Los sujetos que reciban un tratamiento de supresión de ácidos gástricos (inhibidor de la bomba de protones o antagonista de los receptores de histamina 2) deben haber recibido una dosis estable durante al menos los 30 días anteriores a la visita 2.
10. Capaces de realizar las pruebas y procedimientos necesarios para el estudio, según el criterio del investigador.
11. Si se trata de un adulto, haber otorgado su consentimiento informado o su asentimiento por escrito según lo establecido por Anthera o por su representante y por el Comité de Revisión Institucional / Comité Ético Independiente (IRB/CEI). Si no es adulto, tener un progenitor o tutor legal que haya otorgado su consentimiento informado por escrito aprobado por Anthera o por su representante y por el CEI supervisor del centro. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presently using Pancreaze as enzyme preparation for treatment of EPI. Patients are not required to be Pancreaze naïve but should not have received Pancreaze within 30 days of screening.
2. Treatment with liprotamase in a previous clinical trial including Study TC-2A, Study 726, Study 767, the SIMPLICITY study (AN-EPI3332), and the SOLUTION trial (AN EPI3331).
3. Women who are breast-feeding during the study.
4. A history or diagnosis of fibrosing colonopathy (FC).
5. History of distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in the 6 months prior to the screening visit.
6. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (e.g., infectious gastroenteritis, sprue or inflammatory bowel disease).
7. A history of solid organ transplant, or significant surgical resection of the bowel. Significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Subjects who have had qualitative, long term changes in nutritional status after any other bowel resection (e.g., increased or new need for pancreatic enzyme supplementation compared to pre operative status in order to maintain the same nutritional status) should also be excluded.
8. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level ≥5 times upper limit of normal (ULN), or total bilirubin level ≥1.5 times ULN at the screening visit, unless due to Gilbert’s syndrome. Cases of suspected or confirmed Gilbert’s syndrome should be discussed with the Medical Monitor.
9. Signs and/or symptoms of liver cirrhosis or portal hypertension (e.g., splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF.
10. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <30% of the predicted value.
11. Use of an enzyme preparation at screening in excess of 10,000 U lipase/kg/day or 2,500 U lipase/kg per meal in patients ≥17 years of age, or 6,700 U lipase/kg/day in patients <17 years of age.
12. Known hypersensitivity to food additives or Pancreaze.
13. Uncontrolled hyperglycemia or uncontrolled CF-related diabetes.
14. Uncontrolled hyperuricemia or hyperuricosuria as determined by the principal Investigator (PI).
15. Feeding via an enteral tube during 6 months prior to screening.
16. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxative (e.g., polyethylene glycol) regimen in the previous 3 months.
17. Any condition that the Investigator believes would interfere with the intent of this study or would make participation not in the best interests of the subject.
18. Unlikely to complete the study, as determined by the Investigator.
19. Currently enrolled in, or have discontinued within the last 30 days (prior to the screening visit) from a clinical trial involving use of an investigational drug, biologic or device, or are currently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
20. Female who is nursing, pregnant, intending to become pregnant or intending to nurse during the time of the study, or who have a positive pregnancy test at baseline. All sexually-active subjects of reproductive potential are required to use a reliable method of birth control. Females and males are required to use or start using a reliable method of birth control at least 2 weeks prior to randomization, throughout the study, and for at least 3 months following completion of study therapy. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy. |
1. Uso en curso de Pancreaze como preparado enzimático para el tratamiento de la IPE. Pueden haber utilizado Pancreaze previamente, pero no durante los 30 días anteriores a la selección.
2. Tratamiento con liprotamasa en un ensayo clínico anterior, como los estudios TC-2A, 726 y 767, en el estudio SIMPLICITY (AN-EPI3332) y el ensayo SOLUTION (AN-EPI3331).
3. Mujeres en periodo de lactancia durante el estudio.
4. Antecedentes o diagnóstico de colonopatía fibrosante (CF).
5. Antecedentes de síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID) en los 6 meses previos a la visita de selección.
6. Cualquier enfermedad diarreica crónica sin relación con la insuficiencia pancreática (p. ej., gastroenteritis infecciosa, esprúe o enfermedad intestinal inflamatoria).
7. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o de resección quirúrgica intestinal importante. La resección intestinal importante se define como cualquier resección de la porción terminal del íleon o de la válvula ileocecal. También debe excluirse a los sujetos que hayan experimentado cambios cualitativos prolongados en su estado nutricional después de cualquier otra resección intestinal (p. ej., aumento o nueva necesidad de suplementos de enzimas pancreáticas en comparación con el estado prequirúrgico para mantener el mismo estado nutricional).
8. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) ≥5 veces el límite superior normal (LSN), o nivel de bilirrubina total ≥1,5 veces el LSN en la visita de selección, a menos que se deba a Síndrome de Gilbert. Los casos de sospecha o confirmación del Síndrome de Gilbert, deben ser discutidos con el monitor médico.
9. Signos y/o síntomas de cirrosis hepática o de hipertensión portal (p. ej., esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas), o hepatopatía documentada sin relación con la FQ.
10. Volumen de espiración forzada en 1 segundo (FEV1 por sus siglas en inglés) <30 % del valor previsto.
11. Uso de un preparado enzimático en la selección superior a 10 000 U de lipasa/kg/día o 2 500 U de lipasa/kg por comida en pacientes ≥17 años de edad, o 6 700 U de lipasa/kg/día en pacientes <17 años de edad.
12. Hipersensibilidad conocida a los aditivos alimentarios o a Pancreaze.
13. Hiperglucemia o diabetes relacionada con la FQ no controladas.
14. Hiperuricemia o hiperuricosuria no controladas según el criterio del investigador principal (IP).
15. Alimentación mediante sonda enteral durante los 6 meses previos a la selección.
16. Uso rutinario de antidiarreicos, antiespasmódicos o purgantes laxantes, o cambio de la pauta de laxante osmótico crónico (p. ej., polietilenglicol) en los 3 meses anteriores.
17. Cualquier afección que el investigador considere que pueda interferir en la intención de este estudio o hacer que la participación en él no sea lo que más interese al sujeto.
18. Mostrar escasas probabilidades de finalizar el estudio, según el criterio del investigador.
19. Estar participando en o haber abandonado dentro de los 30 días anteriores (antes de la visita de selección) un ensayo clínico donde se haya utilizado un fármaco, sustancia biológica o dispositivo en investigación, o participando actualmente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere incompatible desde el punto de vista científico o médico con este estudio.
20. Mujer en periodo de lactancia, embarazada o que pretenda quedarse embarazada o amamantar durante el periodo del estudio, o bien que tenga un resultado positivo en una prueba de embarazo al inicio. Todos los sujetos sexualmente activos con capacidad reproductiva deberán utilizar un método anticonceptivo fiable. Las mujeres y los hombres deben utilizar o empezar a usar un método anticonceptivo fiable al menos 2 semanas antes de la aleatorización, a lo largo del estudio y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo fiable se define como alguno de los siguientes: anticonceptivos por vía oral o inyectables, dispositivo intrauterino, implantes anticonceptivos, ligadura de trompas, histerectomía o un método de doble barrera (diafragma con espuma o gel espermicida, o preservativo), abstinencia o vasectomía. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of liprotamase, administered at an individually-optimized dose, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the Primary Treatment Period (end of Week 4) in subjects ≥7 years of age with EPI due to cystic fibrosis (CF). |
| El objetivo principal de este estudio consiste en demostrar la no inferioridad de la liprotamasa, administrada a una dosis optimizada individualmente, con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de grasas (CAG) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal (final de la semana 4) en sujetos ≥7 años de edad con IPE debida a fibrosis quística (FQ). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the primary treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze® will be compared. |
| Se compararán los valores al final del período de tratamiento principal de liprotamasa, y del control activo Pancreaze®. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To demonstrate non-inferiority of liprotamase to the active comparator for the change in coefficient of nitrogen absorption (CNA) from screening to the end of the Primary Treatment Period using the same non-inferiority criteria as for CFA.
• To evaluate change in stool weight from screening to the end of the Primary Treatment Period (measured during the marker-to-marker stool collection).
• To demonstrate non-inferiority of liprotamase to Pancreaze in the change in CFA from screening to end of the Primary Treatment Period in the subgroup of subjects receiving gastric acid suppression.
• To evaluate signs and symptoms of malabsorption (abdominal pain, bloating, steatorrhea, flatulence, stool consistency, stool frequency, stool quantity, overall bowel habit) at baseline, during the Primary Treatment Period, and the Extension Period.
• To evaluate the change from baseline in height, weight, and body mass index (BMI) to the end of the Primary Treatment Period and the Extension Period.
• To evaluate the change in total cholesterol, vitamin (A, D, E, and K) levels, albumin, and prealbumin from baseline to the end of the Primary Treatment Period and the Extension Period.
Safety will be evaluated throughout the study based on adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. Height, weight, BMI, and signs and symptoms of malabsorption will be evaluated during the Extension Period. |
• Demostrar la no inferioridad de la liprotamasa con respecto al comparador activo en cuanto al cambio en el coeficiente de absorción de nitrógeno (CAN) desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal utilizando los mismos criterios de no inferioridad que para el CAG.
• Evaluar el cambio en el peso de las heces desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal (medido durante la recogida de heces de marcador a marcador).
• Demostrar la no inferioridad de la liprotamasa con respecto a Pancreaze en cuanto al cambio en el CAG desde la selección hasta el final del periodo de tratamiento principal en el subgrupo de sujetos que reciban supresores de los ácidos gástricos.
• Evaluar los signos y síntomas de malabsorción (dolor abdominal, meteorismo, esteatorrea, flatulencia, consistencia de las deposiciones, frecuencia de las deposiciones, cantidad de las deposiciones, hábitos intestinales en general) al inicio, durante el periodo de tratamiento principal y en el periodo de extensión.
• Evaluar el cambio producido desde el inicio en la estatura, el peso y el índice de masa corporal (IMC) hasta el final del periodo de tratamiento principal y el periodo de extensión.
• Evaluar el cambio producido en los niveles de colesterol total, vitaminas (A, D, E y K), albúmina y prealbúmina desde el inicio hasta el final del periodo de tratamiento principal y el periodo de extensión.
La seguridad se evaluará a lo largo del estudio de acuerdo con los acontecimientos adversos (AA), incluidos los AA graves (AAG), la bioquímica sanguínea, la hematología, el análisis de orina, las exploraciones físicas, las constantes vitales y la medición de los niveles de colesterol total, albúmina, prealbúmina y vitaminas liposolubles. Durante el periodo de extensión se evaluarán la estatura, el peso, el IMC y los signos y síntomas de malabsorción. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the primary treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze® will be compared. |
| Se compararán los valores al final del período de tratamiento principal de liprotamasa, y del control activo Pancreaze®. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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