| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pancreatic Exocrine Insufficiency due to Cystic Fibrosis |
| Cisztás fibrózis okozta exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Maldigestion of diatery macronutients (pancreas not producing enough enzymes for digestion of fat, sugars and proteins) in Cystic Fibrosis |
| A tápanyagok felszívódási zavara (a hasnyálmirigy nem termel elég enzimet a zsír, cukrok és fehérjék emésztéséhez) cisztás fibrózisban |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of the non-porcine enzyme product, liprotamase, when administered at an individually-optimized dose, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the Primary Treatment Period in subjects ≥7 years of age with Exocrine Pancreatic Insufficiency (EPI) due to cystic fibrosis (CF). |
| A vizsgálat elsődleges célja annak bizonyítása, hogy a nem sertés eredetű enzim termék, a liprotamáz, egyénileg optimalizált dózisban adagolva nem rosszabb, mint a Pancreaze a zsírfelszívódási együttható (CFA) változásában a szűréstől az elsődleges kezelési időszak végéig 7 éves vagy annál idősebb, cisztás fibrózis (CF) okozta exokrin hasnyálmirigy-elégtelenségű (EPI) alanyoknál. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate and compare effects of liprotamase and Pancreaze on other measures of digestion including the coefficient of nitrogen absorption (CNA), stool weight, and symptoms of malabsorption. |
| A vizsgálat másodlagos célja a liprotamáz és a Pancreaze hatásainak értékelése és összehasonlítása az emésztés más mérőszámai, köztük a nitrogénfelszívódási együttható (CNA), a székletsúly, és a felszívódási zavar tünetei alapján. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Cystic Fibrosis based on the disease diagnostic criteria:
• Two clinical features consistent with CF, and
• Either:
a. genotype with 2 identifiable mutations consistent with CF, or
b. sweat chloride ≥ 60 mEq/L (≥60 mmol/L) by quantitative pilocarpine iontophoresis.
Diagnostic evidence of CF disease may be measured during screening unless previously documented.
2. Age ≥ 7 years at the time of screening.
3. Fecal elastase <100 mcg/g stool measured during screening.
4. CFA during screening of ≥80% while receiving PERT therapy. Subjects who meet all enrollment criteria except CFA may be re screened for CFA after an increase in pre-enrollment PERT dose for at least 1 week if this is deemed to be safe and appropriate by the Investigator. Such rescreening of CFA should occur within 30 days of the result of the first CFA measurement.
5. Clinically stable with no evidence of acute upper or lower respiratory tract infection in the last 10 days prior to Visit 1.
6. Fair or better nutritional status as defined by:
• BMI ≥16.0 kg/m2 for female subjects ≥18 years of age, or
• BMI ≥16.5 kg/m2 for male subjects ≥18 years of age, or
• BMI ≥25th percentile for subjects 7 to <18 years of age based on growth charts published by the World Health Organization (WHO).
• Weight for all age groups has remained stable (no more than a 5% decline) during the 90 days prior to screening.
7. Able to take pancreatic enzyme supplementation in the form of capsules.
8. Using the same pancreatic enzyme treatment for the past 30 days without change in dosing regimen unless the change in regimen occurs during CFA rescreening as described in Inclusion Criterion #4.
9. Subjects receiving gastric acid suppression therapy (proton pump inhibitor or histamine 2 antagonist) must have been on a stable dose for at least 30 days prior to Visit 2.
10. Able to perform testing and procedures required for the study, as judged by the Investigator.
11. If adult, have given written informed consent or assent as required by Anthera or its designee and the Institutional Review Board/Independent Ethic Committee (IRB/IEC). If not adult, have parent or legal guardian who has given written informed consent approved by Anthera or its designee and the IRB/IEC governing the site. |
1. Cisztás fibrózis a betegség diagnosztikai kritériumai alapján:
• A CF-nek megfelelő két klinikai jellemző, és
• Vagy:
a. a CF-nek megfelelő, 2 azonosítható mutációval rendelkező genotípus, vagy
b. ≥60 mEq/L (≥60 mmol/l, vagy azt meghaladó) verejték-klórtartalom kvantitatív pilokarpin iontoforézissel mérve.
A CF betegség diagnosztikai bizonyítéka a szűrés során is mérhető, amennyiben korábban nem dokumentált.
2. A szűrés idején 7 éves vagy annál magasabb életkor.
3. A szűrés során mért, 100 mcg/g vagy az alatti széklet elasztáz érték.
4. 80% vagy annál magasabb CFA a szűrés során, PERT alkalmazása mellett. Az alanyok, akik megfelelnek összes beválasztási kritériumnak, kivéve a CFA-t, újraszűrhetőek CFA-ra a beválasztás előtti PERT adag legalább 1 heti megnövelése után, ha ezt a Vizsgáló biztonságosnak és megfelelőnek tekinti. A CFA ilyen újraszűrésének az első CFA mérés eredményét követő 30 napon belül kell megtörténnie.
5. Klinikailag stabil állapot, nincs igazolható akut felső vagy alsó légúti fertőzés az 1. vizitet megelőző 10 napban.
6. Az alábbinak megfelelő, vagy jobb tápláltsági állapot:
• BMI ≥16.0 kg/m2 18 éves vagy annál idősebb nő alanyok esetében, vagy,
• BMI ≥16.5 kg/m2 18 éves vagy annál idősebb férfi alanyok esetében, vagy,
• BMI ≥25. percentilis 7 és 18 év közötti vizsgálati alanyoknál, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által közzétett növekedési táblázat alapján.
• Minden korosztály testsúlya stabil maradt (legfeljebb 5%-os csökkenéssel) a szűrést megelőző 90 napban.
7. Képes a kapszula formájú hasnyálmirigyenzim-pótlót kapszula formájában bevenni.
8. Ugyanazt a hasnyálmirigyenzim kezelést alkalmazta az elmúlt 30 nap során, az adagolási rend változtatása nélkül, kivéve, ha az adagolási rend változása a 4. bevonási feltételnél leírt CFA újraszűrés során történik.
9. A gyomorsavcsökkentő (protonpumpagátló vagy hisztamin 2 antagonista) terápiában részesülő alanyoknak azt a 2. vizit előtt legalább 30 napig stabil dózisban kell szedniük.
10. A Vizsgáló megítélése szerint képes a vizsgálathoz szükséges tesztek és eljárások végrehajtására.
11. Felnőtt esetében, az alany írásos beleegyezést vagy hozzájárulást adott az Anthera vagy megbízottja, valamint a Független Etikai Bizottság követelményei szerint. Ha az alany nem felnőtt, akkor gondviselője vagy törvényes képviselője adott írásos beleegyezést, amelyet az Anthera vagy megbízottja, valamint az illetékes Független Etikai Bizottság hagyott jóvá. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presently using Pancreaze as enzyme preparation for treatment of EPI. Patients are not required to be Pancreaze naïve but should not have received Pancreaze within 30 days of screening.
2. Treatment with liprotamase in a previous clinical trial including Study TC-2A, Study 726, Study 767, the SIMPLICITY study (AN-EPI3332), and the SOLUTION trial (AN EPI3331).
3. Women who are breast-feeding during the study.
4. A history or diagnosis of fibrosing colonopathy (FC).
5. History of distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in the 6 months prior to the screening visit.
6. Any chronic diarrheal illness unrelated to pancreatic insufficiency (e.g., infectious gastroenteritis, sprue or inflammatory bowel disease).
7. A history of solid organ transplant, or significant surgical resection of the bowel. Significant resection of the bowel is defined as any resection of the terminal ileum or ileocecal valve. Subjects who have had qualitative, long term changes in nutritional status after any other bowel resection (e.g., increased or new need for pancreatic enzyme supplementation compared to pre operative status in order to maintain the same nutritional status) should also be excluded.
8. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) level ≥5 times upper limit of normal (ULN), or total bilirubin level ≥1.5 times ULN at the screening visit, unless due to Gilbert’s syndrome. Cases of suspected or confirmed Gilbert’s syndrome should be discussed with the Medical Monitor.
9. Signs and/or symptoms of liver cirrhosis or portal hypertension (e.g., splenomegaly, ascites, esophageal varices), or documented liver disease unrelated to CF.
10. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <30% of the predicted value.
11. Use of an enzyme preparation at screening in excess of 10,000 U lipase/kg/day or 2,500 U lipase/kg per meal in patients ≥12 years of age, or 6,700 U lipase/kg/day in patients <12 years of age.
12. Known hypersensitivity to food additives or Pancreaze.
13. Uncontrolled hyperglycemia or uncontrolled CF-related diabetes.
14. Uncontrolled hyperuricemia or hyperuricosuria as determined by the principal Investigator (PI).
15. Feeding via an enteral tube during 6 months prior to screening.
16. Routine use of anti-diarrheals, anti-spasmodics, or cathartic laxatives, or a change in chronic osmotic laxative (e.g., polyethylene glycol) regimen in the previous 3 months.
17. Any condition that the Investigator believes would interfere with the intent of this study or would make participation not in the best interests of the subject.
18. Unlikely to complete the study, as determined by the Investigator.
19. Currently enrolled in, or have discontinued within the last 30 days (prior to the screening visit) from a clinical trial involving use of an investigational drug, biologic or device, or are currently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
20. Female who is nursing, pregnant, intending to become pregnant or intending to nurse during the time of the study, or who have a positive pregnancy test at baseline. All sexually-active subjects of reproductive potential are required to use a reliable method of birth control. Females and males are required to use or start using a reliable method of birth control at least 2 weeks prior to randomization, throughout the study, and for at least 3 months following completion of study therapy. A reliable method of birth control is defined as one of the following: oral or injectable contraceptives, intrauterine device, contraceptive implants, tubal ligation, hysterectomy, or a double-barrier method (diaphragm with spermicidal foam or jelly, or a condom), abstinence or vasectomy.
Periodic abstinence (calendar, symptothermal, or post-ovulation methods) is not an acceptable method of contraception. The preferred and usual lifestyle of the subject must also be evaluated in determining if sexual abstinence is a reliable method of birth control. |
1. Jelenleg Pancreaze enzimkészítményt használ az EPI kezelésére. A beteg korábban kaphatott Pancreaze-t, de a szűréstől számított 30 napon belül nem.
2. Liprotamázzal való kezelés egy korábbi klinikai vizsgálatban, ide értve a TC-2A, 726, 767, SIMPLICITY (AN-EPI3332) és a SOLUTION (AN-EPI3331) vizsgálatokat.
3. A vizsgálat idején szoptató nők.
4. Korábbi fibrotizáló kolonopátia (FC) vagy annak diagnózisa.
5. Disztális bélelzáródás szindróma (DIOS) a szűrő vizitet megelőző 6 hónapban.
6. Bármilyen krónikus hasmenéses betegség, amely nem függ össze a hasnyálmirigy-elégtelenséggel (pl. fertőző gasztroenteritisz, sprue vagy gyulladásos bélbetegség).
7. Szervátültetés, vagy a bél jelentős mértékű sebészi eltávolítása a kórelőzményben. A jelentős béleltávolítás a terminális ileum, vagy az ileocoecalis billentyűnek bármilyen eltávolítását jelenti. Azokat az alanyokat szintén ki kell zárni, akiknek bármilyen egyéb béleltávolítást követően minőségileg, hosszú távon megváltozik a tápláltsági állapota (pl. a hasnyálmirigyenzim-pótlás növelése vagy új bevezetése szükséges a műtét előtti állapothoz képest, az azonos tápláltsági állapot fenntartása érdekében).
8. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) szint 5-ször vagy annál nagyobb mértékben meghaladja a normál érték felső határát (ULN), vagy az összbilirubin szint 1,5-ször vagy annál nagyobb mértékben meghaladja az ULN-t a szűrő vizit során, kivéve ha Gilbert-szindróma okozza. Gilbert-szindróma gyanúja vagy megerősítettsége esetén egyeztetni kell a Medical Monitor-al.
9. Májcirrózis vagy portális hipertónia jelei és/vagy tünetei (pl. lépnagyobbodás, ascites, oesophagus varix), vagy a CF-hez nem kapcsolódó dokumentált májbetegség.
10. Az 1 másodperc alatt erőltetett kilégzési térfogat (FEV1) kisebb, mint az előrejelzett érték 30%-a.
11. A 12 éves vagy idősebb betegeknél 10 000 lipázegység/kg/nap-ot, vagy 2 500 lipázegység/kg/étkezés-t, a 12 év alatti betegeknél 6 700 lipázegység/kg/nap-ot meghaladó enzimkészítmény alkalmazása a szűréskor.
12. Ismert túlérzékenység élelmiszer-adalékanyagokra vagy a Pancreaze-ra.
13. Ellenőrizetlen hyperglicaemia, vagy ellenőrizetlen, CF okozta cukorbetegség.
14. Ellenőrizetlen hyperuricaemia vagy hyperuricosuria a Vizsgálatvezető (Principal Investigator – PI) megítélése szerint.
15. Enterális szondán keresztüli táplálás a szűrő vizit előtti 6 hónapban.
16. Hasmenés elleni szerek, görcsoldók vagy drasztikus hashajtó szerek rendszeres használata, vagy változás a krónikus ozmotikus hashajtó (pl. polietilén-glikol) adagolási rendjében a megelőző 3 hónapban.
17. Bármilyen olyan körülmény, amely a Vizsgáló megítélése szerint ellentétes a jelen vizsgálat szándékával, illetve amely miatt a vizsgálatban való részvétel nem szolgálja a beteg legjobb érdekeit.
18. A Vizsgáló megítélése szerint a beteg valószínűleg nem képes befejezni a vizsgálatot.
19. Ha az alany be van vonva bármilyen klinikai vizsgálatba, vagy az elmúlt (a szűrő vizitet megelőző) 30 napon belül lépett ki bármilyen klinikai vizsgálatból, amely vizsgálati gyógyszer, biológiai vagy orvostechnikai eszköz alkalmazásával járt, vagy ha jelenleg részt vesz bármilyen egyéb típusú orvosi kutatásban, amely a jelen vizsgálattal tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető.
20. Szoptató, várandós, vagy a vizsgálat időtartama alatt várandósságot vagy szoptatást tervező nő, vagy akinek pozitív a terhességi tesztje a kiindulásnál. Minden, szexuálisan aktív, fogamzóképes alanynak megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia. A nők és férfiak a megbízható fogamzásgátló módszert kötelesek elkezdeni alkalmazni a randomizálás előtt legalább 2 héttel, alkalmazniuk kell azt végig a vizsgálat során, és a vizsgálati terápia befejezését követően még legalább 3 hónapig. A megbízható fogamzásgátló módszer az alábbiak egyikével határozható meg: szájon át vagy injekcióban adható fogamzásgátlók, méhen belüli eszköz, fogamzásgátló implantátum, petevezeték elkötése, méheltávolítás, vagy kettős-gát módszer (pesszárium spermicid habbal vagy zselével vagy óvszerrel), önmegtartóztatás vagy ondóvezeték-elkötés. Az időszakos absztinencia (naptár módszer, tünetek esetén történő testhőmérsékletmérésen alapuló módszer vagy ovulációt követő módszer) nem elfogadható fogamzásgátló módszer. Az alany megszokott és preferált életivitelét szintén értékelni kell ahhoz, hogy meghatározható legyen az, hogy a szexuális absztinencia megbízható fogamzásgátló módszer-e számára. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective of this study is to demonstrate the non-inferiority of liprotamase, administered at an individually-optimized dose, to Pancreaze for the change in coefficient of fat absorption (CFA) from screening to the end of the Primary Treatment Period (end of Week 4) in subjects ≥7 years of age with EPI due to cystic fibrosis (CF). |
| A vizsgálat elsődleges célja annak bizonyítása, hogy a liprotamáz, egyénileg optimalizált dózisban adagolva nem rosszabb, mint a Pancreaze a zsírfelszívódási együttható (CFA) változásában a szűréstől az elsődleges kezelési időszak végéig (a 4. hét vége) 7 éves vagy annál idősebb, cisztás fibrózis (CF) okozta exokrin hasnyálmirigy elégtelenségű (EPI) alanyoknál. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the primary treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze® will be compared. |
| Az értékek a liprotamáz és az aktív-kontroll Pancreaze elsődleges kezelési időszakának végén kerülnek kiszámításra. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• To demonstrate non-inferiority of liprotamase to the active comparator for the change in coefficient of nitrogen absorption (CNA) from screening to the end of the Primary Treatment Period using the same non-inferiority criteria as for CFA.
• To evaluate change in stool weight from screening to the end of the Primary Treatment Period (measured during the marker-to-marker stool collection).
• To demonstrate non-inferiority of liprotamase to Pancreaze in the change in CFA from screening to end of the Primary Treatment Period in the subgroup of subjects receiving gastric acid suppression.
• To evaluate signs and symptoms of malabsorption (abdominal pain, bloating, steatorrhea, flatulence, stool consistency, stool frequency, increased stool quantity, worsening of overall bowel habit) at baseline, during the Primary Treatment Period, and the Extension Period.
• To evaluate the change from baseline in height, weight, and body mass index (BMI) to the end of the Primary Treatment Period and the Extension Period.
• To evaluate the change in total cholesterol, vitamin (A, D, E, and K) levels, albumin, and prealbumin from baseline to the end of the Primary Treatment Period and the Extension Period.
Safety will be evaluated throughout the study based on adverse events (AEs) including serious AEs (SAEs), blood chemistry, hematology, urinalysis, physical examinations, vital signs, and measurement of total cholesterol, albumin, prealbumin and fat-soluble vitamin levels. Height, weight, BMI, and signs and symptoms of malabsorption will be evaluated during the Extension Period.
|
• Annak bizonyítása, hogy a liprotamáz nem rosszabb, mint az aktív komparátor a nitrogénfelszívódási együttható (CNA) változását tekintve a szűréstől az elsődleges kezelési időszak végéig, ugyanolyan non-inferioritási feltételek mellett, mint a CFA-nál.
• A székletsúly változásának értékelése a szűréstől az elsődleges kezelési időszak végéig (a „jelzettől-jelzettig” székletgyűjtés alatt mérve).
• Annak bizonyítása, hogy a liprotamáz nem rosszabb, mint a Pancreaze a CFA változását tekintve a szűréstől az elsődleges kezelési időszak végéig, a gyomorsavcsökkentőt használó alcsoport alanyainál.
• A felszívódási zavar jeleinek és tüneteinek értékelése (hasi fájdalom, puffadás, zsírszéklet, felfúvódás, székletállag, székletgyakoriság, megnövekedett székletmennyiség, romlás a székelési szokások összességében) a kiinduláskor, az elsődleges kezelési időszak és a kiterjesztési időszak során.
• A magasság, súly és testtömegindex (BMI) változásának értékelése a kiindulási állapot, valamint az elsődleges kezelési időszak és a kiterjesztési időszak vége között.
• Az összkoleszterin, az (A, D, E és K) vitaminszintek, az albumin és a prealbumin változásának értékelése, a kiindulási állapot, valamint az elsődleges kezelési időszak és a kiterjesztési időszak vége között.
A biztonságosságot az egész vizsgálat során a nemkívánatos események (AE k), beleértve a súlyos AE-ket (SAE-k), a vérkémia, hematológia, vizeletvizsgálat, fizikális vizsgálatok, vitális jelek, valamint az összkoleszterin, albumin, prealbimun és a zsírban oldódó vitaminok szintje alapján értékelik. A magasság, súly, BMI, valamint a felszívódási zavar jeleit és tüneteit a kiterjesztési időszak alatt értékelik. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The values at the end of the primary treatment period of liprotamase, and of the active control Pancreaze® will be compared. |
| Az értékek a liprotamáz és az aktív-kontroll Pancreaze elsődleges kezelési időszakának végén kerülnek kiszámításra. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
Print
