| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or metastatic urothelial carcinoma of the bladder or urinary tract relapsed or refractory to chemotherapy |
| Carcinoma a cellule transizionali della vescica o delle vie urinarie in fase localmente avanzata o metastatico ricaduto o refrattario alla chemioterapia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or metastatic carcinoma of the bladder or urinary tract relapsed after chemotherapy |
| Tumore della vescica o delle vie urinarie avanzato o metastatico che non ha risposto alla chemioterapia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma relapsed or refractory after chemotherapy whether the combination of pembrolizumab and nab-paclitaxel will be active and will result in an increased activity compared to the available results with the use of both single-agents |
| Valutare l’attività della combinazione di pembrolizumab e nab-paclitaxel in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico ricaduti o refrattari dopo chemioterapia e valutare se la combinazione abbia un'attività superiore a quella attesa dal trattamento con pembrolizumab e nab-paclitaxel in monoterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab combined with nab-paclitaxel in a population of chemotherapy pretreated patients with urothelial carcinoma relapsed or refractory after chemotherapy. To study the biomarkers associated with study treatment response and outcome |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab e nab-paclitaxel somministrati in combinazione in una popolazione di pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico ricaduti o refrattari dopo chemioterapia. Studiare i biomarcatori associati alla risposta e all'esito del trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Be willing and able to provide written informed consent for the trial
• Be =18 years of age on day of signing informed consent
• Histologically-confirmed diagnosis of UC of the bladder or the urothelium, with predominant (>50%) UC component if other divergent histologies (e.g. squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, small cell carcinoma) are found
• Failure of 1 or 2 cisplatin-based conventional chemotherapy regimens for metastatic disease (2nd-to-3rd line only)
• Neoadjuvant/adjuvant regimens will be counted provided that a relapse occurred within 6 months of the last cycle of chemotherapy
• Measurable disease based on RECIST v1.1
• Adequate organ function
• ECOG Performance status = 1
• Subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication
• Life expectancy of at least 12 weeks
• Willing and be able to comply with study protocol procedures
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• Consenso informato scritto
• Età = 18 anni
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma a cellule transizionali della vescica o delle vie urinarie
• Malattia localmente avanzata/metastatica
• Ricaduta/progressione dopo 1 o 2 linee di trattamento chemioterapico platino (cis- o carboplatino) contenente per malattia metastatica
• La ricaduta/progressione entro 6 mesi da un precedente trattamento peri-operatorio platino-contenente sarà considerata come una linea di chemioterapia precedente
• Malattia misurabile, definita secondo i criteri RECIST v1.1
• Adeguata funzione d'organo in accordo ai valori riportati nel protocollo
• ECOG performance status = 1
• Soggetti che accettino di praticare un’effettiva contraccezione durante l’intera durata dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose di farmaco sperimentale, a meno che esista documentazione di infertilità (un test di gravidanza negativo eseguito entro le 2 settimane precedenti l’inizio dello studio è necessario per tutte le donne in età fertile)
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Possibilità e disponibilità a seguire le procedure previste dal protocollo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Is currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment
• Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug
• Known history of active TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hypersensitivity to pembrolizumab or nab paclitaxel or any of their excipients
• Prior administration of taxane-based chemotherapy
• Prior anti-cancer monoclonal antibody (mAb) within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., Grade =1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier
• Prior chemotherapy, targeted small molecule therapy, or radiation therapy within 2 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., = Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent
o Note: Subjects with Grade =2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study
o Note: Major surgical procedures (defined by the investigator) should not be performed within 28 days prior to the first dose of the study drug. Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable
• Known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin or squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy or in situ cervical cancer
• Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least four weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability
• Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment
• Known history of, or any evidence of active, non-infectious pneumonitis
• Active infection requiring systemic therapy
• History or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator
• Known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial
• Pregnancy or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment
• Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent
• Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies)
• Known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected)
• Live vaccine within 30 days of planned start of study therapy
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• Partecipazione ad uno studio clinico e sta ricevendo un trattamento sperimentale o ha partecipato a uno studio su un agente in fase di sperimentazione e ha ricevuto una terapia sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento sperimentale
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica sistemica (con un dosaggio superiore a 10 mg /die di prednisone o equivalenti) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale
• Storia di TB attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Precedente trattamento a base di taxano
• Trattamento con anticorpo monoclonale antineoplastico entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento sperimentale o mancata risoluzione (cioè, grado =1 o al basale) di eventi avversi causati da agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Precedente chemioterapia, target therapy con small molecules o radioterapia entro 2 settimane prima dell’inizio del trattamento sperimentale o mancata risoluzione (vale a dire, = Grado 1 o al basale) da eventi avversi causati da un agente precedentemente somministrato
o Nota: i soggetti con neuropatia di grado =2 sono un'eccezione a questo criterio e possono essere idonei allo studio
o Nota: se il soggetto riceve un intervento chirurgico maggiore, devono essere passati almeno 28 giorni dalla prima dose del trattamento sperimentale. Nota: la chirurgia locale per asportazioni lesioni isolate con intento palliativo è permessa
• Seconda neoplasia che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha ricevuto una terapia potenzialmente curativa e il carcinoma della cervice uterina in situ
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e / o meningite carcinomatosa. Soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale e qualsiasi sintomo neurologico è ritornato alla condizione basale), non hanno evidenza di nuove metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva corticosteroidea fisiologica per insufficienza surrenale o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Anamnesi o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che possa confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata della sperimentazione o che determini che non sia nel migliore interesse del soggetto partecipare alla sperimentazione, secondo il parere dello sperimentatore
• Disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio
• Gravidanza o allattamento al seno, o intenzione di concepire nella periodo di durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Epatite B attiva (ad esempio reattiva all'HBsAg) o epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo])
• Vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento sperimentale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks from the start of treatment until disease progression |
| Ogni 6 settimane a partire dall'inizio del trattamento fino alla progressione di malattia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Objective response-rate (ORR) according to RECIST v1.1 criteria; Objective response-rate (ORR) according to the modified RECIST criteria (immune-RECIST); PET response according to the EORTC criteria; Duration of response; Overall survival; Incidence of all-grade and grade 3-4 side effects; PD-L1 expression in tumor samples; Flow cytometry will be used to look at pembrolizumab-induced changes in: a) absolute count, frequency, phenotype, maturation stage, polarization and expression of markers of proliferation, cytotoxicity, activation, exhaustion and anergy of main T-cell subsets, including CD4+, CD8+ and CD4+ FOXP3+ regulatory T cells; b) frequency and phenotype of main monocyte and dendritic cell (DC) subsets, including cells with immunosuppressive functions such as myeloid-derived suppressive cells (MDSC, i.e. Lin- CD11b+ CD33+ CD14+ HLA-DRlo cells or Lin- CD11b+ CD33+ CD14- CD15+ HLA-DRlo/- cells) and plasmacytoid DCs (Lin- HLA-DR+ CD11c- CD123+ DCs). Pre-post-therapy values and changes in any of these immunological parameters will be tested for association with response to treatment; Extensive characterization, by IHC, of pre- and post-therapy neoplastic lesions. The main goals are: a) to correlate the presence and immune profiles of the infiltrating T-lymphocytes, in the pre-therapy lesions, with responsiveness to therapy, b) to test whether mechanisms of immunosuppression (Treg and MDSCs) and of immune escape (loss of HLA molecules by neoplastic cells) in pre-therapy lesions explain lack of responsiveness to treatment, c) to test whether treatment administration can promote a shift in the immune contexture of the neoplastic lesions that correlates with responsiveness to therapy; Assessment of all the markers of interest (frequency of intra-tumoral or peri-tumoral CD8+ CD45RO+ T cells); On pre- post-therapy tumor samples: expression profiling of tumor and/or tumor infiltrating immune cells, identification of immunogenic neo-antigens which potentially could promote anti-tumor T-cell response upon treatment, association of mutational load with the tumor response and survival |
| Tasso di risposta obiettiva secondo i criteri RECIST v1.1; Tasso di risposta obiettiva secondo i criteri immune-RECIST; Tasso di risposta valutata tramite PET secondo i criteri EORTC; Durata della risposta; Sopravvivenza globale; Incidenza delle reazioni avverse di ogni grado e di grado 3-4; Analisi della espressione di PD-L1 in campioni di tumori; La citometria a flusso verrà utilizzata per esaminare i cambiamenti indotti da pembrolizumab in: a) conteggio assoluto, frequenza, fenotipo, stadio di maturazione, polarizzazione ed espressione di marcatori di proliferazione, citotossicità, attivazione, esaurimento e anergia dei sottogruppi principali delle cellule T, compreso CD4 + , Cellule T regolatorie CD8 + e CD4 + FOXP3 +; b), frequenza e fenotipo dei sottogruppi principali di monociti e cellule dendritiche (DC), comprese le cellule con funzioni immunosoppressive come cellule soppressive derivate da mieloidi (MDSC, cioè Lin- CD11b + CD33 + CD14 + cellule HLA-DRlo o Lin- CD11b + CD33 + CD14- CD15 + HLA -Demo / - celle) e DC plasmacitoidi (Lin-HLA-DR + CD11c- CD123 + DC). I valori pre-post-terapia e i cambiamenti in ciascuno di questi parametri immunologici saranno testati per l'associazione con la risposta al trattamento; Caratterizzazione approfondita, mediante IHC, di lesioni neoplastiche pre e post terapia. Gli obiettivi principali sono: a) correlare la presenza e il profilo immunitario dei linfociti T infiltranti, nelle lesioni pre-terapia, con la risposta al trattamento, b) valutare se i meccanismi di immunosoppressione (Treg e MDSCs) e di fuga al sistema immunitario (perdita di molecole di HLA da parte di cellule neoplastiche) nelle lesioni di pre-terapia spiegano la mancanza di risposta al trattamento c) verificare se la somministrazione del trattamento può promuovere un cambiamento nella contesto immune delle lesioni neoplastiche che si correla con la risposta alla terapia; Valutazione di tutti i marcatori di interesse (frequenza delle cellule CD8 + CD45 + T intra-tumorali o peri-tumorali); Sui campioni tumorali pre-post-terapia: analisi del profilo di espressione di cellule immunitarie infiltranti tumori e / o tumorali, identificazione di neo-antigeni immunogenici che potenzialmente potrebbero promuovere la risposta delle cellule T anti-tumorali al trattamento, esame dell’associazione del carico mutazionale con la risposta tumorale e sopravvivenza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks from the start of treatment until disease progression; Until death, withdrawal of consent, or the end of the study, whichever occurs first; From registration through 30 days following cessation of treatment. All adverse events that occur after the consent form is signed but before registration must be reported by the investigator if they cause the subject to be excluded from the trial, or are the result of a protocol-specified intervention; Samples will be collected before the start of treatment and every two cycles of treatment. All analysis will be complete within 1 year of the LPLV |
| Ogni 6 settimane dall’inizio del trattamento fino a progressione di malattia; Fino al decesso, ritiro del consenso o conclusione dello studio, a seconda di quale accada per primo; Dalla registrazione fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco sperimentale. Gli eventi avversi che si verificano dopo la firma del consenso informato ma prima della registrazione saranno notificati dall’investigatore se causano l’esclusione del paziente dalla partecipazione allo studio o sono correlati ad una procedura prevista dal protocollo; I campioni saranno raccolti prima dell'inizio del trattamento e ad ogni due cicli di trattamento. Le analisi sui campioni biologici saranno completate entro un anno dalla data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto arruolato |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Explorative objective to study biomarkers associated to treatment response and outcome |
Obiettivo esplorativo: studio dei biomacatori associati alla risposta e all'esito del trattamento sperimentale
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio a braccio singolo |
| Single-arm study |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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