| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent or Metastatic (R/M) Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (cSCC) |
| Carcinoma epidermoide cutáneo recurrente o metastásico (CEC R/M) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cutaneous squamous cell carcinoma |
| Carcinoma epidermoide cutáneo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041834 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of skin |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 as assessed by blinded independent central review (BICR) |
| Calcular la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una revisión centralizada, independiente y enmascarada (RCIE). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the duration of response (DOR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
2. To evaluate the disease control rate (DCR) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
3. To evaluate the progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by BICR
4. To evaluate the overall survival (OS) of the participants
5. To determinate the safety and tolerability of pembrolizumab in study participants with R/M cSCC |
1. Evaluar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2. Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
3. Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
4. Evaluar la supervivencia global (SG) de los participantes.
5. Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab en los participantes del estudio con CEC R/M. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood, serum/plasma and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo futuras investigaciones biomédicas con muestras de
ADN ((Sangre, suero/plasma y tejido) recogidas durante el ensayo. Tal investigación estudia los biomarcadores para responder preguntas emergentes no descritas en otra parte del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevará a cabo en muestras de sujetos que den adecuadamente su consentimiento. El objetivo de recoger muestras biológicas para futuras
investigaciones biomédicas es explorar e identificar biomarcadores que
contribuyen a la comprensión científica de las enfermedades y/o su tratamiento terapéutico. El objetivo primordial es usar esa información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces y/o asegurar que los sujetos reciben la correcta dosis en el momento adecuado. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.All participants must have cSCC that is either metastatic defined as disseminated disease, and/or unresectable disease that is not curable by surgery, radiation, or systemic therapy
2.Be at least 18 years of age on the day of signing the informed consent
3.Participants must have histologically-confirmed cSCC as the primary site of malignancy (metastatic skin involvement from another primary cancer or from an unknown primary is not permitted)
4.Participants must have metastatic disease defined as disseminated disease distant to the initial/primary site of diagnosis, and/or must have locally recurrent disease that has been previously treated (with either surgery, radiotherapy, or systemic therapy), and is no t amenable to either curative surgery, radiotherapy, or concurrent chemo-radiotherapy treatment
5.Participants must have had prior treatment with either a platinum containing regimen or a cetuximab containing regimen. Treatment with at least one or the othe r is required; treatment with both is not required
6.Participants must have measurable disease based on RECIST 1.1 as assessed by the central imaging vendor. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions
7.Participants must have e an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 within 10 days prior to the start of treatment
8.Participants must have adequate organ function as defined in the protocol.Specimens must be collected within 10 days prior to the start of trial treatment
9.Participants must have a tissue sample adequate for PD-L1 testing as determined by central laboratory testing prior to trial allocation. This tissue sample may be obtained from either a newly obtained core or excisional biopsy, or a prior archival tissue specimen
10.Participants must have a life expectancy of greater than 3 months
11. A male participant of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception as outlined in Section 6.3.4 of the protocol. Contraception, and detailed in Appendix 5 of this protocol, during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
12.Female participants of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of trial medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
13.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies: a)Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Appendix 5 of the protocol, b)A WOCBP who agrees to use an adequate method of contraception as outlined in Section 6.3.4 of the protocol. Contraception, and detailed in Appendix 5 of this protocol, during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
14.The participant (or legally acceptable representative if applicable) must be willing and able to provide written informed consent for the trial. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research. However the participant may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research |
1. Todos los participantes deben tener un CEC metastásico, definido como enfermedad diseminada, y/o irresecable que no sea curable mediante cirugía, radioterapia o tratamiento sistémico.
2. Edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. Los participantes deben tener un CEC confirmado histológicamente como foco primario de la neoplasia maligna (no se permite la afectación cutánea metastásica por otro cáncer primario o por un primario desconocido).
4. Los participantes deben presentar enfermedad metastásica, definida como enfermedad diseminada a distancia del foco inicial/primario de diagnóstico, y/o enfermedad localmente recurrente que ha sido tratada previamente (con cirugía, radioterapia o tratamiento sistémico) y no es susceptible de cirugía, radioterapia ni quimiorradioterapia concurrente curativa.
5. Los participantes deben haber recibido tratamiento previo con un régimen que contenía un compuesto platínico o cetuximab. Se exige el tratamiento con uno u otro fármaco, pero no con ambos.
6. Los participantes deben presentar enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, evaluada por el laboratorio central de imagen. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones.
7. Los participantes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
Los participantes deben presentar una función orgánica adecuada, según se define en la tabla siguiente (Tabla 3). Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
9. Los participantes deben contar con una muestra de tejido adecuada para el análisis de PD-L1, según lo determinado por los análisis del laboratorio central, antes de la asignación del ensayo. Esta muestra de tejido podrá obtenerse a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión de obtención reciente o bien de una muestra tisular de archivo previa.
10. Los participantes deben tener una esperanza de vida mayor de tres meses.
11. Los varones en edad fértil deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en la sección 6.3.4, Anticoncepción, y se detalla en el apéndice 5 de este protocolo, durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero realizada en las 72 horas previas a la administración de la primera dosis de la medicación del ensayo. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
13. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 5. O b.) Es una MEF que se compromete a utilizar un método anticonceptivo adecuado tal como se indica en la sección 6.3.4, Anticoncepción, y se detalla en el apéndice 5 de este protocolo, durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. El participante (o su representante legal cuando proceda) debe estar dispuesto y ser capaz de otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participant has cSCC that is amenable to surgical resection, local control with radiotherapy, or local control with a combination of surgery and radiotherapy, or chemoradiotherapy
2.Participant has any other histologic type of skin cancer other than invasive squamous cell carcinoma as the primary disease under study, eg, basal cell carcinoma that has not been definitively treated with surgery or radiation, Bowen’s disease, MCC, melanoma
3.Participants with any prior allogeneic solid organ or bone marrow transplantation are excluded
4.Participant has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
5.Participant has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks prior to allocation
6.Participant has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of trial treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-central nervous system (CNS) disease
7.Participant has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killedvirus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live- attenuated vaccines and are not allowed
8.Participant is currently participating in or has participated in a trial of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment
9.Participant has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of trial drug
10 Participant has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years
11.Participant has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable, and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of trial treatment
12.Participant has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (eg, with use of disease-modifying agents, anticoagulants, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
13.Participant has a history of (noninfectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
14.Participant has an active infection requiring systemic therapy
15.Participant has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection
16.Participant has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
17.Participant has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the participant's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
18.Participant has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperating with the requirements of the trial
19.Participant is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment |
1. El participante tiene un CEC susceptible de resección quirúrgica, control local con radioterapia o control local con una combinación de cirugía y radioterapia, o quimiorradioterapia.
2. El participante tiene otro tipo histológico de cáncer de piel distinto de un carcinoma epidermoide invasor como enfermedad primaria en estudio, por ejemplo, carcinoma basocelular que no ha sido tratado definitivamente con cirugía o radioterapia, enfermedad de Bowen, CCM o melanoma.
3. Quedan excluidos los participantes con un trasplante de órgano sólido o alotrasplante de médula ósea previo.
4. El participante ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o con un fármaco dirigido contra otro receptor estimulador o coinhibidor de los linfocitos T (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
5. El participante ha recibido tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la asignación.
6. El participante ha recibido radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un lavado de una semana en caso de radioterapia paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
7. El participante ha recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
8. El participante está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. El participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo tratamiento sistémico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. El participante tiene otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en los últimos 5 años.
11. El participante tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. El participante presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, anticoagulantes, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
13. El participante tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que ha requerido esteroides o presenta una neumonitis activa.
14. El participante presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
15. El participante tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. El participante tiene antecedentes de hepatitis B (definida como reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C activa conocida (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]).
17. El participante tiene antecedentes o datos presentes de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría alterar los resultados del ensayo, dificultar la participación del participante durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para ese participante.
18. El participante tiene un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
Leer resto en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 assessed by blinded independent central review (BICR) |
| Tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una revisión centralizada, independiente y enmascarada (RCIE). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Objective Response rate (ORR) based on RECIST 1.1 is defined as the proportion of subjects who have complete response or partial response assessed by a blinded independent central review (BICR), with imaging assessment starting at 6 weeks and continuing every 6 weeks for the first year while on treatment and then every 9 weeks after year 1 while on treatment. The patient would continue until the participant meets one of the criteria specified in the protocol to discontinue imaging |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 definida como la proporción de participantes que presenten una mejor respuesta de respuesta completa o respuesta parcial según una revisión centralizada, independiente y enmascarada (RCIE), con evaluaciones de imágenes comenzando en la semana 6 y continuando cada seis semanas durante el primer año de tratamiento y después del primer año cada nueve semanas durante el tratamiento. El paciente continuará hasta que el participante cumpla uno de los criterios especificados en el protocolo para interrumpir la realización de imágenes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 assessed by BICR
2. Disease control rate (DCR) per RECIST 1.1 assessed by BICR
3. Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1 assessed by BICR
4. Overall survival (OS)
5. Number of Participants Experiencing AEs/Discontinuing Study Drug due to AE’s |
1. Duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
2. Tasa de control de la enfermedad (TCE) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
3. Supervivencia sin progresión (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE.
4. Supervivencia global (SG)
5. Número de participantes que presenten AA/suspendan el fármaco del estudio por AA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DOR/DCR/PFS: Imaging will be performed at the same timepoints as for the primary endpoint.
ALL: Periodic data monitoring will be performed. The final analysis is to be performed 6 months after the last participant is enrolled.
Safety: From the time of treatment allocation/randomization through 30 days (AEs) or 90 days (serious AEs) following cessation of study treatment. |
DR/TCE/SSP : La imagen se realizará en los mismos puntos de tiempo que para los criterios de valoración principales.
TODO: Se realizará una monitorización periódica de los datos. El análisis final se realizará 6 meses después de que el último participante sea reclutado.
Seguridad: Desde el momento de la asignación al tratamiento / aleatorización hasta 30 días (EA) o 90 días (EA graves) después del cese del tratamiento del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Mexico |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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