| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Ulcerative colitis |
| Colite Ulcerosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long-term condition that results in inflammation and ulcers of the colon and rectum |
| Malattia cronica che porta ad infiammazione ed ulcere del colon e del retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy of ontamalimab in inducing remission, based on composite score of patient-reported symptoms and centrally read endoscopy, in subjects with moderate to severe ulcerative colitis (UC). |
| Valutare l¿efficacia di ontamalimab sull¿induzione della remissione in soggetti con colite ulcerosa (CU) da moderata a grave, sulla base del punteggio composito dei sintomi riferiti dal paziente e della lettura centralizzata dell¿endoscopia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate the efficacy of ontamalimab in achieving endoscopic remission, based on centrally read endoscopy.
¿ To evaluate the efficacy of ontamalimab in achieving clinical remission, based on composite score of patient-reported symptoms.
¿ To evaluate the efficacy of ontamalimab in inducing clinical response, based on composite score of patient-reported symptoms and centrally read
endoscopy.
¿ To evaluate the efficacy of ontamalimab in achieving mucosal healing, based on endoscopic and histological assessment using the Geboes Score grading system. |
¿ Valutare l¿efficacia di ontamalimab sul raggiungimento della remissione endoscopica, sulla base della lettura centralizzata dell¿endoscopia.
¿ Valutare l¿efficacia di ontamalimab sul raggiungimento della remissione clinica, sulla base del punteggio composito dei sintomi riferiti dal paziente.
¿ Valutare l¿efficacia di ontamalimab sull¿induzione della risposta clinica, sulla base del punteggio composito dei sintomi riferiti dal paziente e della lettura centralizzata dell¿endoscopia.
¿ Valutare l¿efficacia di ontamalimab sul raggiungimento della guarigione della mucosa, sulla base della valutazione istologica ed endoscopica utilizzando la scala di misurazione Geboes Score. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrollment into the study.
1. Subjects and/or their parent or legally authorized representative must have an understanding, ability, and willingness to fully comply with study procedures and restrictions.
2. Subjects must be able to voluntarily provide written, signed, and dated (personally or via a legally authorized representative) informed consent and/or assent, as applicable, to participate in the study.
3. Subjects must be between =16 and =80 years of age at the time of the signing of the informed consent/assent form.
NOTE: Subjects <18 years of age must weigh =40 kg and must have body mass index (BMI) =16.5 kg/m2
4. Subjects must have a documented diagnosis (radiologic or endoscopic with histology) of UC for =3 months before screening. The following must be available in each subject’s source documentation:
• A biopsy report to confirm the histological diagnosis.
• A report documenting disease duration based upon prior colonoscopy.
NOTE: If this documentation is not available at the time of screening, a colonoscopy with biopsy to confirm the diagnosis is required during the screening period.
5. Subjects must be willing to undergo a flexible sigmoidoscopy or colonoscopy (if preferred), including biopsy sample collection, during screening after all other inclusion criteria have been met.
6. Subjects must have moderate to severe active UC, defined as a total Mayo score of =6, including a centrally read endoscopic subscore =2, rectal bleeding subscore =1, and stool frequency subscore =1 at baseline (Visit 2).
7. Subjects must have evidence of UC extending proximal to the rectum (ie, not limited to proctitis).
8. Subjects must have had an inadequate response to, or lost response to, or had an intolerance to,at least 1 conventional treatment such as mesalamine (5 aminosalicylic acid [5-ASA]), glucocorticoids, immunosuppressants (azathioprine [AZA], 6 mercaptopurine [6 MP], or methotrexate [MTX]), or anti-TNF.
9. Subjects receiving any treatment(s) for UC described in Section 5.2.1 of the protocol are eligible provided they have been, and are anticipated to be, on a stable dose for the designated period of time.
10. Subjects are males or nonpregnant, nonlactating females who, if sexually active, agree to comply with the contraceptive requirements of the protocol, or females of nonchildbearing potential. Males and females of reproductive potential who are sexually active must agree to use appropriate contraception (ie, highly effective methods for female and medically appropriate methods for male study subjects) (as described in Section 4.4 of the protocol) for the duration of the study. |
Per essere eleggibili all'arruolamento nello studio, i soggetti dovranno soddisfare tutti i criteri di inclusione descritti di seguito.
1. I soggetti e/o i loro genitori o rappresentante legale autorizzato devono possedere cognizioni, capacità e volontà di aderire integralmente alle procedure e alle restrizioni imposte dallo studio.
2. I soggetti devono essere in grado di fornire volontariamente il proprio consenso e/o assenso informato alla partecipazione allo studio scritto, firmato e datato (personalmente o da un rappresentante legale autorizzato), come applicabile.
3. I soggetti devono avere un’età compresa tra =16 e =80 anni al momento della firma del modulo di consenso/assenso informato.
NOTA: I soggetti con età <18 anni devono pesare =40 kg e devono avere un indice di massa corporea (BMI) =16,5 kg/m2
4. I soggetti devono presentare diagnosi documentata (radiologica o endoscopica con istologia) di CU da =3 mesi prima dello screening. I seguenti documenti devono essere disponibili nella documentazione originale (source documentation) di ciascun soggetto:
• Un referto della biopsia a conferma della diagnosi istologica.
• Un referto che documenti la durata della malattia sulla base di una colonscopia precedente.
NOTA: Se tale documentazione non è disponibile al momento dello screening, durante il periodo di screening è necessario eseguire una colonscopia con biopsia a conferma della diagnosi.
5. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a sigmoidoscopia o colonscopia flessibile (se preferito), inclusa la raccolta di campioni mediante biopsia, durante lo screening dopo il soddisfacimento di tutti i criteri di inclusione.
6. I soggetti devono essere affetti da CU da moderata a grave, definita da un punteggio Mayo totale =6, incluso un sottopunteggio =2 della lettura centralizzata dell’endoscopia, un sottopunteggio =1 per il sanguinamento rettale e un sottopunteggio =1 per la frequenza delle feci al baseline (Visita 2).
7. I soggetti devono presentare evidenza di CU che si estende in prossimità del retto (non limitata alla proctite).
8. I soggetti devono aver avuto una risposta inadeguata o una mancata risposta o una intolleranza ad almeno 1 trattamento convenzionale quale ad esempio mesalazina (acido 5-amminosalicilico [5-ASA]), glucocorticoidi, immunosoppressori (azatioprina [AZA], 6-mercaptopurina [6MP], o metotrexato [MTX]), o anti-TNF.
9. I soggetti che ricevono qualsiasi trattamento(i) per la CU descritto nella Sezione 5.2.1 del protocollo sono eleggibili a condizione che siano stati, o sia previsto che siano, in trattamento con una dose stabile per il periodo di tempo stabilito.
10. I soggetti devono essere di sesso maschile oppure di sesso femminile non in stato di gravidanza o allattamento che, se sessualmente attivi, accettano di aderire ai requisiti di contraccezione previsti dal protocollo, oppure soggetti di sesso femminile non fertili. I soggetti di sesso maschile e femminile fertili e sessualmente attivi devono accettare di utilizzare forme di contraccezione appropriati (ovvero metodi altamente efficaci per i soggetti di sesso femminile e metodi clinicamente appropriati per i soggetti di sesso maschile) (come descritto nella Sezione 4.4. del protocollo) per l’intera durata dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with indeterminate colitis, microscopic colitis, non-steroidal anti-inflammatory drug-induced colitis, ischemic colitis, infectious colitis, or clinical/histologic findings suggestive of Crohn’s disease.
2. Subjects with colonic dysplasia or neoplasia.
3. Subjects with past medical history or presence of toxic megacolon.
4. Subjects with colonic stricture, past medical history of colonic resection, a history of bowel surgery within 6 months before screening, or who are likely to require surgery for UC during the treatment period.
5. Subjects at risk for colorectal cancer must have a colonoscopy performed during the screening period with results available within 10 days before the baseline visit (Visit 2), unless the subject has had a surveillance colonoscopy performed within 1 year prior to screening, and any adenomatous polyps found at that examination have been excised. Colonoscopy report and pathology report from the colonoscopy performed during screening or in the prior year confirming no evidence of dysplasia and colon cancer must be available in the source documents.
Subjects at risk for colorectal cancer include, but are not limited to:
• Subjects with extensive colitis for =8 years or disease limited to left side of colon (ie, distal to splenic flexure) for =10 years before screening, regardless of age.
• Subjects =50 years of age at the time of signing of the informed consent form.
6. Subjects have had prior treatment with ontamalimab (SHP647)
7. Subjects with known or suspected intolerance or hypersensitivity to the investigational product(s), closely related compounds, or any of the stated ingredients.
8. Subjects have received anti-TNF treatment within 60 days before baseline (Visit 2).
9. Subjects have received any biologic with immunomodulatory properties (other than anti TNFs) within 90 days before baseline (Visit 2).
10. Subjects have received any nonbiologic treatment with immunomodulatory properties (other than their current background UC treatment) within 30 days before baseline (Visit 2).
11. Subjects have ever received anti-integrin/adhesion molecule treatment (eg, natalizumab, vedolizumab, efalizumab, etrolizumab, or any other investigational anti-integrin/adhesion molecule).
12. Subjects have received parenteral or rectal glucocorticoids, or rectal 5-ASA, within 14 days before screening endoscopic procedure.
13. Subjects have received leukocyte apheresis or selective lymphocyte, monocyte, or granulocyte apheresis or plasma exchange within 30 days before baseline (Visit 2).
14. Subjects have participated in other investigational studies within either 30 days or 5 half lives of investigational product used in the study (whichever is longer) before baseline (Visit 2).
15. Subjects have received a live (attenuated) vaccine within 30 days before the baseline visit (Visit 2).
16. Subjects with active enteric infections (positive stool culture and sensitivity), Clostridium difficile infection or pseudomembranous colitis [subjects with C. difficile infection at screening may be allowed re-test after treatment], evidence of active cytomegalovirus infection or Listeria monocytogenes, known active invasive fungal infections such as histoplasmosis or parasitic infections, clinically significant underlying disease that could predispose the subjects to infections, or a history of serious infection (requiring parenteral antibiotic and/or hospitalization) within 4 weeks before the baseline visit (Visit 2).
17. Subjects with abnormal chest x-ray findings at screening (Visit 1), such as presence of active tuberculosis (TB), general infections, heart failure, or malignancy.
18. Subjects with evidence of active or latent infection with Mycobacterium tuberculosis (TB) or subjects with this history who have not completed a generally accepted full course of treatment before randomization are excluded. All other subjects must have either the Mantoux tuberculin skin test or IGRA performed. |
I soggetti con:
1. colite indeterminata, colite microscopica, colite indotta da farmaci anti-infiammatori non steroidei, colite ischemica, colite infettiva o risultati clinici/istologici indicativi di malattia di Crohn.
2. displasia o neoplasia del colon.
3. anamnesi medica precedente o presenza di megacolon tossico.
4. stenosi del colon, anamnesi medica precedente di resezione del colon, anamnesi di intervento chirurgico all’intestino nei 6 mesi precedenti lo screening, o che probabilmente necessiteranno di un intervento chirurgico per la CU durante il periodo di trattamento.
5. I soggetti a rischio di sviluppare carcinoma del colon-retto devono presentare una colonscopia eseguita durante il periodo di screening con risultati disponibili entro 10 giorni prima della visita basale, a meno che il soggetto non si sia stato sottoposto a colonscopia di controllo eseguita nell’anno precedente lo screening ed eventuali polipi adenomatosi rilevati in occasione di tale esame siano stati asportati. Il referto della colonscopia e il referto di patologia ottenuti dalla colonscopia eseguita durante lo screening o nell’anno precedente che confermano che non ci sono evidenze di displasia e carcinoma del colon devono essere inseriti nella documentazione originale
I soggetti a rischio di sviluppare carcinoma del colon-retto includono, a titolo esemplificativo:
• I soggetti con colite estesa da =8 anni oppure malattia limitata al lato sinistro del colon da =10 anni prima dello screening, indipendentemente dall’età.
• I soggetti con età = 50 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
6. I soggetti che hanno ricevuto precedente trattamento con ontamalimab (precedentemente SHP647)
7. I soggetti con intolleranza o ipersensibilità note o sospette al prodotto sperimentale, ai composti strettamente correlati o a qualsiasi dei componenti dichiarati.
8. I soggetti che hanno ricevuto trattamento con anti-TNF nei 60 giorni precedenti il baseline
9. soggetti che hanno ricevuto qualsiasi agente biologico con proprietà immunomodulatorie nei 90 giorni precedenti il baseline
10. soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento non biologico con proprietà immunomodulatorie nei 30 giorni precedenti la baseline
11. soggetti che abbiano ricevuto in un qualunque momento trattamento con molecola anti-integrina che agisce sull’adesione
12. soggetti che hanno ricevuto glucocorticoidi per via parenterale o rettale, o 5-ASA per via rettale, nei 14 giorni precedenti la procedura endoscopica allo screening.
13. soggetti che hanno ricevuto leucocito-aferesi o linfocito, monocito o granulocito-aferesi selettiva o plasmaferesi nei 30 giorni precedenti la baseline
14. soggetti che hanno partecipato ad altri studi sperimentali nei 30 giorni o nelle 5 emivite del prodotto sperimentale che viene utilizzato nello studio precedenti il baseline
15. soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo (attenuato) nei 30 giorni precedenti la visita di baseline
16. soggetti con infezioni enteriche attive, infezione da Clostridium difficile o colite pseudomembranosa, evidenza di infezione attiva da citomegalovirus o da Listeria monocytogenes, note infezioni fungine invasive attive quali istoplasmosi o infezioni parassitarie, malattia preesistente clinicamente significativa che potrebbe predisporre il soggetto a contrarre infezioni, o anamnesi di infezione seria nelle 4 settimane precedenti la visita di baseline
17. soggetti che presentano risultati anomali della radiografia del torace allo screening quali presenza di tubercolosi attiva, infezioni generiche, insufficienza cardiaca o tumori maligni.
18. Sono esclusi i soggetti che presentano evidenza di infezione attiva o latente da Mycobacterium tuberculosis o soggetti con questa anamnesi che non hanno completato un intero ciclo di trattamento generalmente accettato prima della randomizzazione. Tutti gli altri soggetti devono essersi sottoposti al test cutaneo di Mantoux per la tubercolina o al test IGRA. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects in remission at the Week 12 visit. Remission is defined as a composite score of
patient-reported symptoms using daily e-diary and centrally read
endoscopy as follows:
• stool frequency subscore of 0 or 1 with at least a 1-point change from baseline
AND
• rectal bleeding subscore of 0
AND
• endoscopic subscore of 0 or 1 (modified, excludes friability). |
L'endpoint di efficacia primario è la percentuale di soggetti in remissione alla visita della Settimana 12. La remissione è definita da un punteggio composito dei sintomi riferiti dal paziente mediante la compilazione giornaliera del diario elettronico e della lettura centralizzata dell’endoscopia come segue:
• sottopunteggio di frequenza delle feci di 0 o 1 con variazione di almeno 1 punto rispetto al baseline
E
• sottopunteggio per il sanguinamento rettale di 0
E
• sottopunteggio endoscopico di 0 o 1 (modificato, esclude la friabilità). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 visit |
| Visita della settimana 12 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
¿endoscopic remission, as defined by centrally read endoscopic subscore 0 or 1 (modified, excludes friability), at the Week 12 visit.
¿ clinical remission, as defined by stool frequency subscore of 0 or 1 with at least a 1-point change from baseline in stool frequency subscore, and rectal bleeding subscore of 0, at the Week 12 visit.
¿ clinical response based on composite score at the Week 12 visit. Clinical response (composite) is defined as a decrease from baseline in the composite score of patient-reported
symptoms using daily-e diary and centrally read endoscopy of at least 2 points and at least 30%, with an accompanying decrease in the subscore
for rectal bleeding =1 point or a subscore for rectal bleeding =1.
¿ mucosal healing based on endoscopic and histological assessment at the Week 12 visit. Mucosal healing is defined by centrally read endoscopic subscore 0 or 1 (modified, excludes friability) and centrally read Geboes score of =2. |
¿ remissione endoscopica, definita da un sottopunteggio di 0 o 1 (modificato, esclude la friabilit¿) della lettura centralizzata dell¿endoscopia, alla visita della Settimana 12.
¿ P remissione clinica, definita da un sottopunteggio di frequenza delle feci di 0 o 1 con variazione di almeno 1 punto rispetto al baseline nel sottopunteggio di frequenza delle feci, e sottopunteggio per il sanguinamento rettale di 0, alla visita della Settimana 12.
¿ risposta clinica sulla base del punteggio composito alla visita della Settimana 12. La risposta clinica (composita) ¿ definita come diminuzione rispetto al baseline del punteggio composito dei sintomi riferiti dal paziente mediante la compilazione giornaliera del diario elettronico e della lettura centralizzata dell¿endoscopia di almeno 2 punti e almeno il 30%, con una diminuzione associata del sottopunteggio per il sanguinamento rettale di =1 punto o un sottopunteggio per il sanguinamento rettale di =1.
¿ guarigione della mucosa sulla base della valutazione endoscopica e istologica alla visita della Settimana 12. La guarigione della mucosa ¿ definita da un sottopunteggio di 0 o 1 (modificato, esclude la friabilit¿) della lettura centralizzata dell¿endoscopia e un punteggio Geboes di =2 della lettura centralizzata. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 12 visit |
| Visita della settimana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Qualit¿ della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| ontamalimab 25mg o 75 mg |
| 25mg o 75mg ontamalimab |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 111 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Israel |
| Japan |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| United States |
| Austria |
| Croatia |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Slovakia |
| Slovenia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The Study Completion Date is defined as the date the final subject, across all sites, completes their final protocol-defined assessment.
Please note that this includes the follow-up visit or contact, whichever is later. |
La data di conclusione dello studio ¿ definita come la data in cui l'ultimo soggetto di tutti i centi clinici completa la valutazione finale definita dal protocollo.
Si prega di notare che questo include la visita o il contatto di follow-up, qualunque sia quello che avviene per ultimo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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