| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced endometrial cancer |
| cáncer endometrial avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced endometrial cancer |
| cáncer endometrial avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014734 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014736 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To compare Progression free survival (PFS). Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from randomization until disease progression or death by any cause. The progression events are defined by RECIST 1.1 criteria |
| • Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP). La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. Los eventos de progresión están definidos por criterios RECIST 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Time to progression
•Time to First Subsequent Therapy
•PFS after consecutive treatment (PFS2). PFS2 is defined along the same timelines as PFS but accounts for the time from randomization to progression or death.
•Time to second subsequent treatment
•Time Until definitive Detoriation or Death
•Compare PFS in the sub-populations as described under stratification factors.
•Compare Disease Specific Survival (DSS). DSS is defined as the time from start of treatment until date of death from endometrial cancer.
•Overall Survival (OS). A patient’s OS is defined as the time from start of treatment until date of death from any cause.
•Response Rate (RR) according to RECIST 1.1
•Duration of Response (DOR).
•Disease Control Rate (DCR = Complete Response, Partial Response or Stable Disease for at least 12 weeks).
•Patient Related Outcomes (e.g. QoL).
•Toxicity in the two treatment arms.
•Compliance and Exposure in the two treatment arms. |
·Tiempo hasta progresión
·Tiempo hasta primer tratamiento posterior
·Tiempo hasta segundo tratamiento posterior
·SLP después de tratamientos consecutivos (SLP2). La SLP2 se define a lo largo de la misma línea temporal que la SLP pero considera el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión/ muerte por cualquier causa en cualquier línea de tratamiento anticáncer posterior
·Tiempo hasta empeoramiento definitivo o muerte
·SLP en subpoblaciones, descritas por factores de estratificación
·Supervivencia específica de la enfermedad. Se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cáncer endometrial
·Supervivencia global (SG). Se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa
·Tasa de respuesta, según RECIST 1.1
·Duración de Respuesta
·Tasa de control de la enfermedad (RC; RP o EE durante al menos 12 semanas)
·Resultados relacionados con el paciente (ej. calidad de vida)
·Toxicidad
·Cumplimiento y exposición |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines. The patient must provide informed consent prior to the first screening procedure.
2.Histological confirmed endometrial cancer of the endometrioid, serous, or undifferentiated type. Carcinosarcoma of the uterus is also allowed.
Must have received a paclitaxel-carboplatinum combination in at least one prior therapy.
Prior second-line anthracycline based or again paclitaxel-carboplatin is allowed.
Prior hormonal treatment is allowed.
3. The following patients can be enrolled in the trial:
a)Patients with stage IV disease (FIGO 2009), who have completed first-line taxane-carboplatin combination at least 12 weeks and are in partial or complete remission according to RECIST 1.1, or
b)Patients who have relapsed after primary therapy and have completed paclitaxel -carboplatin combination for at least 12 weeks (4 cycles of 3-or 4 weekly or 12 courses of weekly) for relapse and are in partial or complete remission according to RECIST 1.1, or
c)Patients who have relapsed after primary therapy and have completed a paclitaxel-carboplatin combination and a second-line chemotherapy for at least 12 weeks for relapse and are in partial or complete remission according to RECIST 1.1.
Prior adjuvant for Stage I-III is not counted as a line of chemotherapy unless the relapse occurred within 6 months after the last adjuvant course of chemotherapy for stage I-III disease
4. Patients must be started on study treatment between 3 and 8 weeks after completion of their final dose of the chemotherapy.
5. Patients may have undergone primary surgery. Patients who have had complete cytoreductive surgery (i.e., no visible residual disease) prior to the last chemotherapy are not eligible.
6. Patients may have received vaginal brachytherapy.
7. Patients may have received external beam radiotherapy.
8. Patients may have received hormonal treatment.
9. ECOG performance status of 0-1.
10. Patients must have an adequate organ function.
•Hepatic function: total bilirubin within normal limits; ALT and AST ≤ 2.5 x ULN in pts without liver metastasis. For Pts with liver metastasis: total bilirubin within normal limits, ALT or AST ≤ 2.5 ULN
•Coagulation parameters: International normalised ratio (INR) < 2, prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) < 50% of deviation of institutional ULN
•Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.0 x 109/L; platelets ≥ 100 x 109L; haemoglobin ≥ 9.0 g/dL. No blood or platelet transfusion during 4 weeks prior to randomization.Proteinuria < grade 2
•Creatinine < 2,5 ULN or GFR > 30 ml/min (calculated using Cockroft & Gault equation, Jellife equation or measured by EDTA clearance )
•Albumin level > 25 g/l. Intravenous albumin infusion is not allowed during the 2 weeks prior to inclusion.
11. Life expectancy of at least 12 weeks.
12. Patients must be fit to receive experimental therapy.
13. Patient’s age > 18 years.
14. Patients with preserved reproductive capacity must have a negative pregnancy test (β-HCG test in urine or serum) prior to starting study treatment. Female patients of childbearing potential must agree to use 2 methods of contraception (including 1 highly effective and 1 effective method of contraception). Effective methods of contraception must be used throughout the study and for 3 months following the last dose of study treatment.
15. The patient should consent to the sampling of a tumor sample during the screening period of the study. If the biopsy is technically not feasible the patient remains eligible for the study so long as an archival tissue sample is available.
16. The patient should consent to sampling for ctDNA and plasma sampling as outlined in the protocol |
1.Consentimiento informado escrito de acuerdo con las guías institucionales y locales. La paciente debe dar su consentimiento informado antes del primer procedimiento de cribado.
2.Cáncer endometrial de tipo endometroide, seroso o indiferenciado confirmado histológicamente. También se acepta carcinosarcoma uterino.
Se debe haber recibido al menos un tratamiento previo de combinación paclitaxel-carboplatino.
Se permiten tratamientos de segunda línea previos basados en antraciclinas o paclitaxel-carboplatino.
Se permite tratamiento hormonal previo.
3.Las siguientes pacientes pueden ser incluidas en el ensayo:
a)Pacientes con enfermedad en estadio IV (FIGO 2009) que han completado un tratamiento de primera línea de combinación taxano-carboplatino durante al menos 12 semanas y están en remisión parcial o completa según RECIST 1.1 o,
b)Pacientes que han recaído después del tratamiento primario y han completado un tratamiento de combinación paclitaxel-carboplatino durante al menos 12 semanas para la recidiva y están en remisión parcial o completa según RECIST 1.1 o,
c)Pacientes que han recaído después del tratamiento primario y han completado un tratamiento de combinación paclitaxel-carboplatino y han recibido quimioterapia de segunda línea durante al menos 12 semanas para la recidiva y están en remisión parcial o completa según RECIST 1.1.
El tratamiento adyuvante previo para estadios I-III no cuenta como línea de quimioterapia, excepto si la recidiva ocurre dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia adyuvante para la enfermedad en estadio I-III.
4.Las pacientes tienen que empezar con el tratamiento de estudio entre las 3 y las 8 semanas posteriores a la finalización de su última dosis de quimioterapia.
5.Las pacientes pueden haber sido sometidas a una cirugía primaria. Las pacientes que han sido sometidas a cirugía citoreductiva completa (p.ej. enfermedad residual no visible) antes de la última quimioterapia no son candidatas.
6.Las pacientes pueden haber recibido braquiterapia vaginal.
7.Las pacientes pueden haber recibido radioterapia de haz externa.
8.Las pacientes pueden haber recibido tratamiento hormonal.
9. Estatus ECOG de 0-1
10.Las pacientes deben tener funciones orgánicas adecuadas:
· Función hepática: bilirrubina total dentro de los límites normales, ALT y AST ≤ 2.5 ULN en pacientes sin metástasis hepática. Para pacientes con metástasis hepática: bilirrubina total dentro de los límites normales, ALT o AST ≤ 2.5 ULN
· Parámetros de coagulación: International normalised ratio (INR) < 2, tiempo de protrombina (TP) y tiempo parcial de tromboplastina (TPT) < 50% de desviación del ULN.
· Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.0 x 109/L; plaquetas ≥ 100 x 109L; hemoglobina ≥ 9.0 g/dL. Sin transfusiones de sangre o plaquetas en las 4 semans previas a la aleatorización.
· Proteinuria < grado 2
· Creatinina < 2,5 ULN or TFG > 30 ml/min (calculada usando la ecuación Cockroft & Gault, ecuación Jellife equation o mediante el aclaramiento de EDTA)
· Nivel de albúmina > 25 g/l. La infusión intravenosa de albúmina no está permitida durante las 2 semanas previas a la inclusión.
11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
12. Las pacientes deben ser aptas para recibir la terapia experimental.
13. Edad de la paciente > 18 años.
14. Las pacientes con capacidad reproductiva preservada deben tener un test de embarazo negativo (β- HCG test en orina o sangre) antes de empezar el tratamiento de estudio. Deben estar de acuerdo en usar 2 métodos anticonceptivos (uno con alta eficacia y uno con eficacia media) durante todo el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del tratamiento de estudio.
15. Las pacientes deben acceder a la obtención de una muestra del tumor durante el periodo de cribado del estudio. Si la biopsia no es tecnicamente factible, la paciente continua siendo candidata si existe una muestra tumoral guardada.
16. Las pacientes deben acceder a la obtención de muestras de plasma y ctDNA, como se describe en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Sarcomas, small cell carcinoma with neuroendocrine differentiation, clear cell carcinomas.
2. Concurrent cancer therapy.
3.Previous treatment with XPO1 Inhibitor.
4.Concurrent treatment with an investigational agent or participation in another clinical trial.
5.Patients who received any systemic anticancer therapy including investigational agents or radiation ≤3 weeks (or ≤5 half-lives of the drug [whichever is shorter]) prior to C1D1.Palliative radiotherapy may be permitted for symptomatic control of pain from bone metastases in extremities, provided that the radiotherapy does not involve target lesions, and the reason for the radiotherapy does not reflect progressive disease.
6.Major injuries or surgery within the past 14 days prior to start of study treatment
and/or planned surgery during the on-treatment study period.
7.Previous malignant disease, except patients with other malignant disease, for which the patient has been disease-free for at least three years. Concurrent other malignant disease except for curatively treated carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma of the skin.
8.Uncontrolled (i.e., clinically unstable) infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within one week prior to first dose; however, prophylactic use of these agents is acceptable even if parenteral.
9.Any life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the patient’s safety or compliance with the protocol.
10.Known contraindications to Selinexor.
11.Known uncontrolled hypersensitivity to the investigational drugs, or to their excipients.
12.History of a cerebral vascular accident, transient ischemic attack or subarachnoid haemorrhage within the past 3 months.
13.History of clinically significant haemorrhage in the past 3 months.
14.Radiotherapy to the target lesion within the past 3 months prior to baseline imaging.
15.Persistent grade 3 or 4 toxicity from previous chemotherapy and/or radiotherapy, except alopecia.
16.Active brain metastases (e.g. stable for <8 weeks, no adequate previous treatment with radiotherapy and/or surgery, symptomatic, requiring treatment with anti-convulsants. Corticoid therapy is allowed if administered as stable dose for at least one month before randomization).
17.Leptomeningeal disease.
18.Unstable cardiovascular function:
•Symptomatic ischemia, or
•Uncontrolled clinically significant conduction abnormalities (i.e., ventricular tachycardia on anti-arrhythmia are excluded; 1st degree AV block or asymptomatic LAFB/RBBB will not be excluded), or
•Congestive heart failure (CHF) of NYHA Class ≥3, or
•Myocardial infarction (MI) within 3 months
19.Pregnancy or breastfeeding. Patients with preserved reproductive capacity, unwilling to use 2 medically acceptable methods of contraception for the duration of the trial and for 3 months afterwards.
20.Active or chronic hepatitis C and/or B infection.
21.Patients unable to swallow tablets, patients with malabsorption syndrome, or any other GI disease or GI dysfunction that could interfere with absorption of study treatment. A history of bowel obstruction requiring a nasogastric tube or intravenous infusion during the past 2 months is not allowed (except when this obstruction is caused by surgery or other non-malignant causes).
22.Patients unwilling to comply with the protocol. |
1. Sarcomas, carcinomas de células pequeñas con diferenciación neuroendocrina, carcinomas de células claras.
2. Tratamiento de cáncer en la actualidad
3. Tratamiento previo con inhibidor de XPO1
4. Tratamiento con un producto en investigación o participación en otro ensayo clínico en la actualidad
5. Pacientes que han recibido cualquier tratamiento anticáncer sistémico incluyendo productos en investigación o radiación ≤3 semanas (o 5 semividas del fármaco, si es menor) antes de C1D1. La radioterapia paliativa puede estar permitida para el control sintomático del dolor por metástasis ósea en extremidades, siempre y cuando la radioterapia no implique lesiones diana y el motivo de la radioterapia no sea enfermedad progresiva.
6. Grandes lesiones o cirugía dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento de estudio y/o cirugía planeada dentro del periodo de tratamiento del estudio.
7. Enfermedades malignas previas, excepto aquellos pacientes que hayan sufrido enfermedades malignas diferentes al estudio para la cual el paciente ha estado al menos durante 3 años libre de enfermedad. Otras enfermedades malignas en la actualidad, excepto carcinoma de cérvix in situ con tratamiento curativo o carcinoma basocelular de piel.
8. Infección incontrolada (p.ej. clínicamente inestable) que haya requerido antibióticos, antivirales o antifúngicos parenterales durante 1 semana previa a la administración de la primera dosis; sin embargo, se acepta el uso profiláctico de estos agentes incluso por vía parenteral.
9. Cualquier enfermedad potencialmente mortal, condición médica o disfunción orgánica/sistémica que, según la opinión del investigador, puede comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo.
10. Contraindicación para selinexor conocida.
11. Hipersensibilidad incontrolada para el fármaco en investigación o excipientes conocida.
12. Historia de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea durante los 3 meses previos.
13. Historia de hemorragia clínicamente significativa durante los 3 meses previos.
14. Radioterapia de las lesiones diana dentro de los 3 meses previos a la obtención de imágenes basal.
15. Toxicidad de grado 3 o 4 persistente de quimioterapia y/o radioterapia previas, excepto alopecia.
16. Metástasis cerebrales activas (ej. Estable durante <8 semanas, tratamiento previo inadecuado con radioterapia y/o cirugía, tratamiento sintomático con anticonvulsivantes.El tratamiento con corticoides está permitido si se ha administrado con una dosis estable al menos 1 mes antes de la aleatorización).
17. Enfermedad leptomeníngea.
18. Función cardiovascular inestable:
a. Isquemia sintomática o,
b. Alteraciones de la conducción cardíaca clínicamente significativas incontroladas ,
c. Insuficiencia cardíaca congestiva de NYHA Class ≥3, o
d. Infarto de miocardio en los 3 meses previos
19.Embarazo o lactancia. Las pacientes con capacididad reproductiva preservada que no acepten el uso de 2 métodos anticonceptivos clínicamente aceptables durante el ensayo y los 3 meses posteriores.
20. Infección por hepatitis C y/o B activa o crónica.
21. Pacientes incapaces de tomar pastillas, con síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad/disfunción gastrointestinal que pueda interferir en la absorción del tratamiento de estudio. No se permite una historia de obstucción intestinal que haya requerido una sonda nasogástrica o infusión intravenosa en los 2 meses previos (excepto obstrucción causada por cirugía u otras causas no malignas).
22. Pacientes que no acepten el cumplimiento del protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To compare Progression Free Survival (PFS) of patients treated with Selinexor against placebo. Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from randomization until disease progression or death by any cause. |
| •Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) de las pacientes tratados con selinexor contra placebo. La SLP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after Last Patient In |
| 12 meses después del último paciente incluido |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Time to progression (TTP): time from randomization to disease progression or death due to endometrial cancer.
•Progression-free survival after consecutive treatment (PFS2). PFS2 is defined along the same timelines as PFS but accounts for the time from randomization to progression or death by any cause on any subsequent line of anticancer therapy
•Compare Progression free survival (PFS) in the sub-populations as described under stratification factors.
•Compare Disease Specific Survival (DSS). Disease Specific Survival (DSS) is defined as the time from start of treatment until date of death from endometrial cancer.
•TSST (Time to Second Subsequent Therapy)
•TFST (Time to First Subsequent Therapy)
•Time Until Definitive Detoriation or Death (TUDD)
•Overall Survival (OS). A patient’s overall survival is defined as the time from start of treatment until date of death from any cause.
•Response Rate (RR) according to RECIST 1.1.
•Duration of response (DOR)
•Disease Control Rate (DCR = Complete Response, Partial Response or Stable Disease for at least 12 weeks).
•Patient Related Outcomes (e.g. QoL).
•Toxicity in the two treatment arms
•Compliance and Exposure in the two treatment arms. |
·Tiempo hasta progresión: tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cáncer endometrial
·SLP después de tratamientos consecutivos (SLP2). La SLP2 se define a lo largo de la misma línea temporal que la SLP pero considera el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión/ muerte por cualquier causa en cualquier línea de tratamiento anticáncer posterior
·SLP en subpoblaciones, descritas por factores de estratificación
·Supervivencia específica de la enfermedad. Se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cáncer endometrial
·Tiempo hasta primer tratamiento posterior
·Tiempo hasta segundo tratamiento posterior
·Tiempo hasta empeoramiento definitivo o muerte
·Supervivencia global (SG). La supervivencia global de un paciente se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa
·Tasa de respuesta, según RECIST 1.1
·Duración de Respuesta
·Tasa de control de la enfermedad (RC, RP o EE durante al menos 12 semanas)
·Resultados relacionados con el paciente (ej. calidad de vida)
·Toxicidad en los dos brazos de tratamiento
·Cumplimiento y exposición en los dos brazos de tratamiento |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months afer Last Patient Last Visit |
| 12 meses después de la última visita del último paciente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (última visita del último paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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