| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Selinexor/placebo will be given as maintenance therapy after combination chemotherapy for patients with advanced endometrial cancer |
| Selinexor / placebo verrà somministrato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di combinazione per pazienti con cancro endometriale avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Selinexor/placebo will be given as maintenance therapy after combination chemotherapy for patients with advanced endometrial cancer |
| Selinexor / placebo verrà somministrato come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di combinazione per pazienti con cancro endometriale avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014734 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014736 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate and compare the efficacy of selinexor compared to placebo, as assessed by the investigator, as maintenance therapy in patients with
advanced or recurrent endometrial cancer
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| Valutare e confrontare l’efficacia di selinexor rispetto al placebo, secondo la valutazione dello sperimentatore, come terapia di mantenimento in pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate and compare the efficacy of selinexor compared to placebo, as assessed by a blinded independent central review (BICR).
- To evaluate and compare selinexor and placebo for time to subsequent therapies.
- To evaluate and compare selinexor and placebo for efficacy on subsequent therapy.
- To evaluate and compare selinexor and placebo on survival rates.
- To evaluate and compare selinexor and placebo for disease control.
- To evaluate health-related quality of life (HR-QoL) outcomes.
- Assess the safety and tolerability of selinexor.
Exploratory
- To evaluate and compare selinexor and placebo on tumor response rate
- To evaluate and compare selinexor and placebo on duration of response
(DOR)
- To identify predictive biomarkers of response to treatment and explore treatment mechanism of action using genomics analyses.
- To evaluate the PK of selinexor used as maintenance therapy.
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Valutare e confrontare l’efficacia di selinexor rispetto al placebo, secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente in cieco.Valutare e confrontare selinexor e il placebo per il tempo alla terapie successive
Valutare e confrontare selinexor e il placebo per l’efficacia durante le terapie successive
Valutare e confrontare selinexor e il placebo per i tassi di sopravvivenza
Valutare e confrontare selinexor e il placebo per il controllo della malattia
Valutare gli esiti della qualità della vita correlata alla salute
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di selinexor
Esplorativi
Valutare e confrontare selinexor e il placebo per il tasso di risposta del tumore
Valutare e confrontare selinexor e il placebo per la durata della risposta
Identificare biomarcatori predittivi di risposta al trattamento ed esplorare il meccanismo di azione del trattamento per mezzo delle analisi genomiche
Valutare la farmacocinetica (PK) di selinexor come terapia di mantenimento
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female, at least 18 years of age at the time of informed consent.
2. Histological confirmed endometrial cancer of the endometrioid, serous, or undifferentiated type. Carcinosarcoma of the uterus is also allowed.
3. Completed a single line of at least 12 weeks of taxane-platinum combination therapy for Stage IV disease or at first relapse and is in partial or complete remission according to RECIST v1.1. This includes patients who received taxane-platinum combination therapy for primary Stage IV disease and patients who received taxane-platinum combination therapy for recurrent (i.e., relapse after primary therapy for early stage disease including surgery and/or adjuvant therapy) disease.
4. Must be able to initiate study drug 5 to 8 weeks after completion of their final dose of chemotherapy.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
6. Patients must have adequate bone marrow function and organ function within 2 weeks before starting study drug as defined by the following laboratory criteria:
a. Hepatic function: total bilirubin up to 1.5 x upper limit of normal (ULN); alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 x ULN in patients without liver metastasis. For patients with known liver involvement of their tumor: AST and ALT ≤5 x ULN.
b. Hematopoietic function: Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 x 109/L; platelet count ≥100 x 109L; hemoglobin ≥9.0 g/dL.
c. Renal function: estimated creatinine clearance (CrCl) of ≥30 mL/min, calculated using the Cockroft Gault formula.
7. In the opinion of the Investigator, the patient must:
a. Have a life expectancy of at least 12 weeks, and
b. Be fit to receive experimental therapy
8. Premenopausal females of childbearing potential must have a negative pregnancy test (serum β human chorionic gonadotropin test) prior to the first dose of study drug. Female patients of childbearing potential must agree to use highly effective methods of contraception throughout the study and for 3 months following the last dose of study drug.
9. Written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines. The patient must provide informed consent prior to the first screening procedure. |
1. Pazienti di sesso femminile, di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso informato.
2. Carcinoma endometriale confermato istologicamente di tipo endometrioide, sieroso, indifferenziato. E’ anche accettato il carcinosarcoma dell’utero.
3. Aver completato una singola linea di almeno 12 settimane di terapia di combinazione con taxano-platino per malattia di stadio IV o essere alla prima recidiva e in remissione parziale o completa secondo i criteri RECIST v1.1. Ciò include pazienti che hanno ricevuto la terapia di combinazione con taxano-platino per la malattia di stadio IV primaria e pazienti che hanno ricevuto la terapia di combinazione con taxano-platino per malattia recidivante (cioè ricaduta dopo terapia primaria per malattia di stadio iniziale inclusa chirurgia e/o terapia adiuvante).
4. In grado di iniziare il farmaco in studio 5-8 settimane dopo il completamento della dose finale di chemioterapia.
5. Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1.
6. Le pazienti devono presentare un’adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi nelle 2 settimane prima dell’inizio del farmaco in studio, come definito dai seguenti criteri di laboratorio:
a. Funzionalità epatica: bilirubina totale fino a un massimo di 1,5 x limite superiore di normalità (Upper Limit of Normal, ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN nelle pazienti senza metastasi epatiche. Per le pazienti con coinvolgimento epatico noto del tumore: AST e ALT ≤5 x ULN.
b. Funzionalità ematopoietica: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l; conta delle piastrine ≥100 x 109 l; emoglobina ≥9,0 g/dl.
c. Funzionalità renale: clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥30 ml/min, calcolata usando la formula di Cockroft-Gault.
7. Secondo il giudizio dello sperimentatore, la paziente deve:
a. avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane e
b. poter ricevere una terapia sperimentale.
8. Le donne in grado di procreare e in pre menopausa devono presentare un test di gravidanza negativo (test β human chorionic gonadotropin su siero) prima della prima dose del farmaco in studio. Le donne in grado di procreare devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
9. Consenso informato scritto secondo le linee guida federali, locali e dell’istituto. La paziente dovrà fornire il consenso informato prima della prima procedura dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has any sarcomas, small cell carcinoma with neuroendocrine differentiation, or clear cell carcinomas.
2. Received a blood or platelet transfusion during 4 weeks prior to randomization.
3. Being treated with a concurrent cancer therapy.
4. Previous treatment with an XPO1 inhibitor.
5. Previous treatment with anti-PD1 or anti-PD-L1 immunotherapy (e.g., pembrolizumab).
6. Concurrent treatment with an investigational agent or participation in another clinical trial.
7. Patients who received any systemic anticancer therapy including investigational agents or radiation ≤3 weeks (or ≤5 half-lives of the drug [whichever is shorter]) prior to C1D1. Palliative radiotherapy may be permitted for symptomatic control of pain from bone metastases in extremities, provided that the radiotherapy does not involve target lesions, and the reason for the radiotherapy does not reflect progressive disease (PD).
8. Major injuries or surgery within 14 days prior to C1D1 and/or planned surgery during the on-treatment study period.
9. Have had complete cytoreductive surgery (i.e., no visible residual disease) prior to the last chemotherapy.
10. Previous malignant disease, except patients with other malignant disease, for which the patient has been disease-free for at least 3 years. Concurrent other malignant disease except for curatively treated carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma of the skin.
11. Any life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the patient’s safety or compliance with the protocol.
12. Known contraindications to selinexor.
13. Known uncontrolled hypersensitivity to the investigational drug, or to its excipients.
14. Radiotherapy to the target lesion within the past 3 months prior to baseline imaging.
15. Persistent Grade 3 or 4 toxicity from previous chemotherapy and/or radiotherapy, with the exception of alopecia.
16. Active brain metastases (e.g., stable for <8 weeks, no adequate previous treatment with radiotherapy and/or surgery, symptomatic, requiring treatment with anti-convulsants. Corticoid therapy is allowed if administered as stable dose for at least 1 month before randomization).
17. Known unstable cardiovascular function:
a. Symptomatic ischemia, or
b. Uncontrolled clinically significant conduction abnormalities (i.e., ventricular tachycardia on anti-arrhythmia are excluded; 1st degree atrioventricular block or asymptomatic left anterior fascicular block /right bundle branch block will not be excluded), or
c. Congestive heart failure of New York Heart Association Class ≥3, or
d. Myocardial infarction within 3 months
18. Females who are pregnant or actively breastfeeding.
19. Uncontrolled (i.e., clinically unstable) infection requiring parenteral antibiotics, antivirals, or antifungals within 1 week prior to first dose; however, prophylactic use of these agents is acceptable even if parenteral.
20. Active hepatitis C and/or B infection.
21. Patients unable to swallow tablets, patients with malabsorption syndrome, or any other GI disease or GI dysfunction that could interfere with absorption of study drug. A history of bowel obstruction requiring a nasogastric tube or intravenous infusion during the past 2 months is not allowed (except when this obstruction is caused by surgery or other non-malignant causes).
22. Psychiatric illness or substance use that would prevent the patient from giving informed consent or being compliant with the study procedures.
23. Patients unwilling or unable to comply with the protocol.
24. Persons who have been committed to an institution by official or judicial order.
25. Patients with dependency on the Sponsor, Investigator or study site
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1. Presenza di qualsiasi sarcoma, carcinoma a piccole cellule con differenziazione neuroendocrina o evidente carcinoma cellulare.
2. Trasfusione di sangue o piastrine nelle 4 settimane che precedono la randomizzazione.
3. Trattamento con una terapia antitumorale concomitante.
4. Precedente trattamento con un inibitore dell’exportina 1 (XPO1).
5. Precedente trattamento con immunoterapia anti-PD1 o anti-PD-L1 (ad es., pembrolizumab).
6. Trattamento concomitante con un agente sperimentale o partecipazione a un’altra sperimentazione clinica.
7. Qualsiasi terapia antitumorale sistemica, compresi agenti sperimentali o radiazione ≤3 settimane [o ≤5 emivite del farmaco (qualsiasi sia più breve)] prima di G1C1. La radioterapia palliativa può essere consentita per il controllo sintomatico del dolore da metastasi ossee alle estremità, posto che la radioterapia non coinvolga lesioni bersaglio e la ragione della radioterapia non sia la progressione della malattia (PD).
8. Lesioni maggiori o intervento chirurgico nei 14 giorni che precedono G1C1 e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di trattamento dello studio.
9. Pregressa chirurgia citoriduttiva completa (cioè, nessuna malattia residua visibile), eseguita prima dell’ultima chemioterapia.
10. Pregressa neoplasia, tranne pazienti con altre neoplasie che non si sono ripresentate da almeno 3 anni. Altra neoplasia concomitante, eccetto carcinoma in situ della cervice o carcinoma a cellule basali della pelle trattato terapeuticamente.
11. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione organica che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza o l’aderenza della paziente al protocollo.
12. Nota controindicazione a selinexor.
13. Nota ipersensibilità non controllata al farmaco sperimentale o ai suoi eccipienti.
14. Radioterapia alla lesione bersaglio negli ultimi 3 mesi prima dell’esame di imaging al basale.
15. Tossicità di grado 3 o 4 persistente derivante dalla precedente chemioterapia e/o radioterapia con l’eccezione dell’alopecia.
16. Metastasi cerebrali attive (ad es. stabili da <8 settimane, nessun precedente trattamento adeguato con radioterapia e/o intervento chirurgico, sintomatico, che richieda il trattamento con anticonvulsivi. La terapia corticoide è consentita, se somministrata a un dosaggio stabile da almeno 1 mese prima della randomizzazione).
17. Funzione cardiovascolare instabile nota:
a. ischemia sintomatica o
b. anomalie della conduzione clinicamente significative (cioè, tachicardia ventricolare durante trattamento antiaritmico è esclusa; blocco atrioventricolare di 1° grado o Emiblocco anteriore sinistro/blocco di branca destra asintomatico non sono esclusi) o
c. insufficienza cardiaca congestizia di classe ≥3 secondo la New York Heart Association Class o
d. infarto miocardico entro 3 mesi.
18. Donne in gravidanza o che stanno allattando.
19. Infezione non controllata (cioè clinicamente instabile) che richiede il trattamento con antibiotici, antivirali o antifungini per via parenterale nella settimana che precede la prima dose; tuttavia è consentito l’uso profilattico di questi agenti, anche se per via parenterale:
20. Infezione attiva da virus dell’epatite C e/o B.
21. Pazienti incapaci di inghiottire le compresse, pazienti con sindrome di malassorbimento o qualsiasi altra malattia o disfunzione GI che potrebbe interferire con l’assorbimento del farmaco in studio. Un'anamnesi di occlusione intestinale che richiede l’infusione endovenosa o mediante sondino nasogastrico negli ultimi 2 mesi non è consentita (tranne quando l’occlusione è causata da intervento chirurgico o altre cause non maligne).
22. Malattia psichiatrica o uso di sostanze che potrebbe impedire alla paziente di rilasciare il consenso informato o essere aderente alle procedure dello studio.
23. Non disponibilità o incapacità della paziente di aderire al protocollo.
24. Persona affidata a un istituto per ordinanza ufficiale o giudiziaria.
25. Pazienti dipendenti dallo Sponsor, dallo sperimentatore o dal centro di studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS), as assessed by the investigator, per RECIST v1.1 |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore, secondo i criteri RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after Last Patient In |
| 12 mesi dop0 che l’ultimo paziente e’ stato arruolato |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS, as assessed by a BICR, per RECIST v1.1
• Time to first subsequent therapy (TFST) and time to second subsequent treatment (TSST).
• Progression-free survival on subsequent therapy (PFS2)
• Disease-specific survival (DSS) and overall survival (OS)
• Disease-control rate (DCR; defined as best response of complete response [CR], partial response [PR], or stable disease [SD] for at least 16 weeks) among patients with PR as best response to prior chemotherapy.
• European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30 and EORTC QLQ-EN24.
• The safety and tolerability of study drug (selinexor of placebo) will be evaluated based on adverse event (AE) reports, physical examination results (including vital signs), and clinical laboratory results by means of the occurrence, nature and severity of AEs.
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• PFS, valutata da una BICR, secondo i criteri RECIST v1.1
• Tempo alla prima terapia successiva (Time to First Subsequent Therapy, TFST) e tempo al secondo trattamento successivo (Time to Second Subsequent Treatment, TSST)
• Sopravvivenza libera da progressione durante la terapia successiva (PFS2)
• Sopravvivenza specifica per la malattia (Disease-Specific Survival, DSS) e sopravvivenza globale (Overall Survival, OS)
• Tasso di controllo della malattia [DCR, definito come migliore risposta completa (Complete Response, CR), risposta parziale (Partial Response, PR) o malattia stabile (Stable Desease, SD) per almeno 16 settimane] tra le pazienti con PR come migliore risposta alla chemioterapia precedente.
• Questionari sulla qualità della vita EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life, EORTC) e EORTC QLQ-EN24
• La sicurezza e la tollerabilità del trattamento in studio (selinexor o placebo) saranno valutate in base alle segnalazioni degli eventi avversi (Adverse Event, AE), ai risultati dell’esame obiettivo (compresi i parametri vitali) e ai risultati delle analisi cliniche di laboratorio mediante la frequenza, la natura e la gravità degli AE.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months afer Last Patient Last Visit |
| 12 mesi dopo L’ultima visita all’ultimo paziente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be 12 months after the last enrolled patient, when the last patient in the study has withdrawn consent, has been withdrawn from the study by the Investigator, has died, or has been lost to follow-up, whichever occurs first |
La fine dello studio sarà 12 mesi dopo l'ultimo paziente arruolato, quando l'ultimo paziente nello studio ha ritirato il consenso, è stato ritirato
dallo studio dall’Investigatore, è morto, o è stato perso al follow-up,
qualunque cosa si verifichi prima
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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