Clinical Trial Results:
A Study to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Multiple Doses of Nusinersen (ISIS 396443) Delivered Intrathecally to Patients with Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy
Summary
|
|
EudraCT number |
2017-000621-12 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
21 Aug 2017
|
Results information
|
|
Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
01 Sep 2018
|
First version publication date |
03 Mar 2018
|
Other versions |
v1 |
Version creation reason |
|
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
|
|||
Trial identification
|
|||
Sponsor protocol code |
ISIS 396443-CS3A
|
||
Additional study identifiers
|
|||
ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01839656 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
|
|||
Sponsor organisation name |
Biogen
|
||
Sponsor organisation address |
250 Binney Street, Cambridge, Massachusetts, United States, 02142
|
||
Public contact |
Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
|
||
Scientific contact |
Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
|
||
Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
|
||
EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-001448-PIP01-13 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
|
||
Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
|
||
Results analysis stage
|
|||
Analysis stage |
Final
|
||
Date of interim/final analysis |
21 Aug 2017
|
||
Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
|
||
Primary completion date |
21 Aug 2017
|
||
Global end of trial reached? |
Yes
|
||
Global end of trial date |
21 Aug 2017
|
||
Was the trial ended prematurely? |
Yes
|
||
General information about the trial
|
|||
Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to examine the clinical efficacy of multiple doses of Nusinersen (ISIS 396443) when administered intrathecally to subjects with infantile-onset spinal muscular atrophy (SMA).
|
||
Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject’s parent or legal guardian prior to evaluations being performed for eligibility. Adequate time to review the information in the informed consent and ask questions concerning all portions of the conduct of the study was provided. Through the informed consent process, awareness of the purpose of the study, the procedures, the benefits and risks of the study, the discomforts and the precautions taken was made. Any side effects or other health issues occurring during the study were followed up by the study doctor. Subjects were able to stop taking part in the study at any time without giving any reason.
|
||
Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 May 2013
|
||
Long term follow-up planned |
No
|
||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
|
||
Population of trial subjects
|
|||
Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 18
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
|
||
Worldwide total number of subjects |
21
|
||
EEA total number of subjects |
0
|
||
Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
||
Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
21
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
0
|
||
From 65 to 84 years |
0
|
||
85 years and over |
0
|
|
|||||||||||||||||||||||||
Recruitment
|
|||||||||||||||||||||||||
Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
|||||||||||||||||||||||||
Screening details |
Of the 23 subjects screened, 2 were screening failures. A total of 21 subjects enrolled; 1 was withdrawn from the study prior to receiving the first dose of study treatment. Twenty subjects received at least 1 dose of study treatment and were included in the efficacy, safety, and PK analyses. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
|||||||||||||||||||||||||
Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
|
||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Nusinersen 6 mg | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received nusinersen 6 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nusinersen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 396443, Spinraza, BIIB058, IONIS SMN Rx, ISIS SMNRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intrathecal use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Administered as specified in the treatment arm.
|
||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Nusinersen 12 mg | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received nusinersen 12 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nusinersen
|
||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||
Other name |
ISIS 396443, Spinraza, BIIB058, IONIS SMN Rx, ISIS SMNRx
|
||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intrathecal use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Administered as specified in the treatment arm.
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Of the 21 subjects enrolled, 1 (in Cohort 1) was withdrawn from the study due to respiratory failure prior to receiving the first dose of study treatment. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 6 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received nusinersen 6 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nusinersen 12 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Subjects received nusinersen 12 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Nusinersen 6 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received nusinersen 6 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. | ||
Reporting group title |
Nusinersen 12 mg
|
||
Reporting group description |
Subjects received nusinersen 12 mg injections as an intrathecal (IT) bolus through a lumbar puncture (LP) on Days 1, 15, and 85. Maintenance doses of 12 mg were given on Days 253, 379, 505, 631, 757, 883, 1009, 1135, and 1261. |
|
|||||||||||||
End point title |
Percent of Subjects Who Achieved Improvement in Motor Milestones as Assessed by Section 2 of the HINE at the Last Visit [1] | ||||||||||||
End point description |
Section 2 of HINE consists of 8 independent milestone categories. Within each of these categories, subjects can progress from complete absence of a motor ability (the lowest level in each category) through multiple milestones (2 to 4 levels in each category) to the highest level within the category. Overall, there are a total of 26 milestones that can be achieved across the 8 categories. Improvement was defined as any of the following: 1. An increase from baseline of 2 milestones or more, or the achievement of pincer grasp in the voluntary grasp category 2. An increase from baseline of 2 milestones or more, or achievement of touching toes in the ability to kick category 3. An increase from baseline of 1 milestone or more in any of the remaining 6 categories: head control, rolling, sitting, crawling, standing, or walking.
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1352 or Early Termination
|
||||||||||||
Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis was not conducted for this endpoint because there was no comparator in this study. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [2] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. [3] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Event-free Survival at the End of Study | ||||||||||||
End point description |
Event-free survival was defined as the percent of subjects who were alive and did not require permanent ventilatory support (defined as tracheostomy or the need for ≥16 hours ventilation/day continuously for at least 2 weeks in the absence of an acute reversible illness) Event-free survival was estimated using Kaplan-Meier methodology.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to Day 1638
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [4] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. [5] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Percent of Subjects With Improved Motor Function at the Last Visit as Assessed by the CHOP-INTEND Motor Function Scale | ||||||||||||
End point description |
The CHOP-INTEND test includes 16 items structured to move from easiest to hardest with the grading including gravity eliminated (lower scores) to antigravity movements (higher scores). All item scores range from 0 (worst) to 4 (best). Total scores range from 0 to 64, with higher scores indicating better movement functioning. Improvement was defined as an increase in total CHOP INTEND score ≥4 points from baseline as of the last study visit.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1352 or Early Termination
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [6] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. [7] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Improvement in Neuromuscular Electrophysiology at the Last Visit as Assessed by the Change From Baseline in CMAP Amplitude | ||||||||||||||||||
End point description |
CMAP is an electrophysiological technique that can be used to determine the approximate number of motor neurons in a muscle or group of muscles. A positive change from Baseline indicates that the number of motor neurons increased.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Day 1072
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Notes [8] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. [9] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. |
|||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||
End point title |
Number of Subjects Experiencing Adverse Events (AEs) and/or Serious Adverse Events (SAEs) | |||||||||||||||
End point description |
AE: any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the study or use of investigational drug product, whether or not the AE is considered related to the investigational drug product. SAE: any AE that in the view of either the Investigator or Sponsor, meets any of the following criteria: results in death; is life threatening: that is, poses an immediate risk of death at the time of the event; requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in a persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life functions; results in congenital anomaly or birth defect in the offspring of the subject (whether male or female); is an important medical event in the opinion of the Investigator or Sponsor.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
Up to Day 1352
|
|||||||||||||||
|
||||||||||||||||
Notes [10] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. [11] - Safety Population: All subjects who were registered and received at least 1 dose of nusinersen. |
||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Pharmacokinetic (PK) Parameters of Nusinersen in CSF: Maximum Observed Drug Concentration (Cmax) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [12] - Due to the limited CSF samples collected, no CSF PK parameters were calculated. [13] - Due to the limited CSF samples collected, no CSF PK parameters were calculated. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
PK Parameters of Nusinersen in Plasma: Cmax | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [14] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. [15] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
PK Parameters of Nusinersen in Plasma: Time to Reach Cmax (Tmax) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [16] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. [17] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
PK Parameters of Nusinersen in Plasma: Area Under the Plasma Concentrations Time Curve From the Time of the IT Dose to Four Hours After Dosing (AUC0-4) | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Day 1
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Notes [18] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. [19] - PK Population: All subjects who were registered and had at least 1 evaluable postdose PK sample. |
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Up to Day 1359
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 1
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
14 Aug 2013 |
14 August 2013 Changes to the protocol are summarized below: * Changed the dose from 9 mg to 12 mg ISIS 396443 (no participants were dosed at the 9-mg level) * Added additional participants to the study where Cohort 2 could enroll between 4 to approximately 16 participants * Added age at death and age at death or ≥16 hours ventilation/day for >2 weeks to the exploratory endpoints * Updated the clinical experience section for the ISIS 396443 CS2 and ISIS 396443 CS12 studies |
||
18 Jan 2014 |
18 January 2014 Changes to the protocol are summarized below: * Added 1 additional “maintenance” dose of 12 mg equivalent ISIS 396443 on Study Day 253, approximately 6 months after the participants received their Study Day 85 dose (for all participants – both dose cohorts) |
||
14 Mar 2014 |
14 March 2014 Changes to the protocol are summarized below: * Added permanent ventilation, defined as ≥16 hours ventilation/day continuously for >2 weeks in the absence of an acute reversible illness, to the combined efficacy endpoint |
||
19 May 2014 |
19 May 2014 Changes to the protocol are summarized below: * Added 4 additional doses of 12 mg equivalent of ISIS 396443 given once every 4 months to extend the maintenance dosing (i.e., on Days 379, 505, 631, and 757) * Updated the rationale for loading and maintenance dose and regimen * Added study drug injection volume in participants >24 months of age * Updated information on preclinical experience |
||
29 May 2015 |
29 May 2015 Changes to the protocol are summarized below: * Added 4 additional doses of 12 mg equivalent of ISIS 396443 given once every 4 months to extend maintenance dosing (i.e., on Days 883, 1009, 1135, and 1261) * Added the Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded as an outcomes measure for all participants who maintain a CHOP-INTEND total score of ≥50 for 2 consecutive study visits * Added a ready-to-use vial configuration of the study treatment * Added language on the possibility to perform an interim analysis to support potential discussions with regulatory agencies |
||
25 Jan 2016 |
25 January 2016 Changes to the study protocol are summarized below: * Added “Efficacy” and “Nusinersen” to the study title * Amended Study Objectives to reflect efficacy assessment as the primary study objective and safety and tolerability as secondary study objectives |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Care should be used when interpreting the Cmax and AUC values due to the limited sampling. |