Clinical Trial Results:
Phase III: UbLiTuximab In Multiple Sclerosis Treatment Effects (ULTIMATE I STUDY)
Summary
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EudraCT number |
2017-000638-75 |
Trial protocol |
GB PL ES |
Global end of trial date |
06 Nov 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
19 Nov 2021
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First version publication date |
19 Nov 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TG1101-RMS301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03277261 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
TG Therapeutics, Inc.
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Sponsor organisation address |
2 Gansevoort St; 9th Floor, New York, United States, 10014
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Public contact |
Clinical Support Team, TG Therapeutics, 1 877-575-8489, Clinicalsupport@tgtxinc.com
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Scientific contact |
Clinical Support Team, TG Therapeutics, 1 877-575-8489, Clinicalsupport@tgtxinc.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Jul 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
06 Nov 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study determines the Annualized Relapse Rate (ARR) in subjects with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis (RMS) after 96 weeks (approximately 2 years) treatment with intravenous (IV) infusion of ublituximab/oral placebo compared to 14 mg oral teriflunomide/IV placebo.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the protocol and consensus ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all ICH GCP Guidelines.
The Investigator or his/her representative explained the nature of the study to the subject or his/her legally authorized representative and answered all questions regarding the study. Subjects and/or their legally authorized representative were informed that their participation was voluntary. Subjects or their legally authorized representative were required to sign a statement of informed consent that met the requirements of 21 CFR 50, local regulations, ICH guidelines, HIPAA requirements, where applicable, and the IRB/IEC or study center.
Investigative sites were instructed to obtain written informed consent before the subject was enrolled in the study and document the date the written consent was obtained. The authorized person obtaining the informed consent was also instructed to sign the ICF. Subjects were re-consented to the most current version of the ICF(s) during their participation and/or upon either IRAP-confirmed relapse or Treating Neurologist medically confirmed relapse.
The DSMB was an independent group of individuals not involved in the study or study sites or had other conflicts of interest with the study and were charged with reviewing safety data and conduct of the trial. The committee met periodically, but at least annually to fulfill the duties and obligations outlined in the DSMB Charter. The committee received unblinded safety data to allow review and assessment by treatment group. In addition, the committee received unblinded efficacy data to perform a benefit/risk assessment. Based on their reviews and analyses of safety and efficacy data, the committee had the right to advise the Sponsor to stop the study after any meeting for efficacy or detrimental effects or futility.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Sep 2017
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 133
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 107
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Worldwide total number of subjects |
549
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EEA total number of subjects |
46
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
549
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 549 subjects were enrolled across investigative sites in Belarus, Spain, the United Kingdom, Georgia, Poland, Russia, Serbia, Ukraine, and the United States from 19 September 2017 to 6 November 2020. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 646 subjects were screened and of those, 549 were enrolled and randomized to receive either ublituximab/oral placebo or teriflunomide/IV placebo. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Carer, Assessor, Subject | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
All oral study drugs were prepared in identical tablets and containers and all IV study drugs were prepared in identical vials to ensure adequate blinding. All personnel involved with the conduct and interpretation of the study, including the Investigators, study site personnel, and Sponsor were blinded to treatment until after the database was locked and the study was officially unblinded.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ublituximab + Oral Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were administered ublituximab 150 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion over 4 hours (h) on Day 1 followed by 450 mg over 1 h on Days 15, 168, 336 and 504 (Week 72) along with the oral placebo once daily (QD) from Day 1 up to the last day of Week 95. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ublituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TG-1101
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Ublituximab 150 mg, 450 mg administered IV.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo administered orally.
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Arm title
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Teriflunomide + IV Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects were administered teriflunomide 14 mg tablet, orally, QD from Day 1 up to the last day of Week 95 along with the placebo IV infusion on Days 1, 15, 168, 336 and 504 (Week 72). | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide 14 mg tablets administered orally.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Placebo administered IV.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ublituximab + Oral Placebo
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Reporting group description |
Subjects were administered ublituximab 150 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion over 4 hours (h) on Day 1 followed by 450 mg over 1 h on Days 15, 168, 336 and 504 (Week 72) along with the oral placebo once daily (QD) from Day 1 up to the last day of Week 95. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide + IV Placebo
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Reporting group description |
Subjects were administered teriflunomide 14 mg tablet, orally, QD from Day 1 up to the last day of Week 95 along with the placebo IV infusion on Days 1, 15, 168, 336 and 504 (Week 72). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ublituximab + Oral Placebo
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Reporting group description |
Subjects were administered ublituximab 150 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion over 4 hours (h) on Day 1 followed by 450 mg over 1 h on Days 15, 168, 336 and 504 (Week 72) along with the oral placebo once daily (QD) from Day 1 up to the last day of Week 95. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide + IV Placebo
|
||
Reporting group description |
Subjects were administered teriflunomide 14 mg tablet, orally, QD from Day 1 up to the last day of Week 95 along with the placebo IV infusion on Days 1, 15, 168, 336 and 504 (Week 72). | ||
Subject analysis set title |
Ublituximab + Oral Placebo
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects were administered ublituximab 150 mg, IV infusion over 4 h on Day 1 followed by 450 mg over 1 h on Days 15, 168, 336 and 504 (Week 72) along with the oral placebo QD from Day 1 up to the last day of Week 95. As per protocol, data was summarized for the mITT Population using pooled data from subjects in this study and TG1101-RMS302 [NCT03277248].
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Subject analysis set title |
Teriflunomide + IV Placebo
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Subjects were administered teriflunomide 14 mg tablet, orally, QD from Day 1 up to the last day of Week 95 along with the placebo IV infusion on Days 1, 15, 168, 336 and 504 (Week 72). As per protocol, data was summarized for the mITT Population using pooled data from subjects in this study and TG1101-RMS302 [NCT03277248].
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End point title |
Annualized Relapse Rate (ARR) | ||||||||||||
End point description |
ARR is defined as the number of Independent Relapse Adjudication Panel (IRAP)-confirmed relapses per subject year. The estimate of ARR for a treatment group is the total number of relapses for subject in the respective treatment group divided by the sum of treatment duration for subject in that specific treatment group. Modified Intention-to-Treat (mITT) population consisted of all subjects in the ITT population who received at least one dose of study medication and have at least one baseline and post baseline efficacy assessment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 96 weeks
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Statistical analysis title |
Annualized Relapse Rate (ARR) | ||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide + IV Placebo v Ublituximab + Oral Placebo
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Number of subjects included in analysis |
545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio (Ublituximab/Teriflunomide) | ||||||||||||
Point estimate |
0.406
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.268 | ||||||||||||
upper limit |
0.615 | ||||||||||||
Notes [1] - GEE (Generalized Estimating Equation) model for the relapse count per subject with logarithmic link function, treatment, region, and baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) strata as covariates and log (years of treatment) as offset. |
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End point title |
Total Number of Gadolinium (Gd)-Enhancing T1-Lesions Per Magnetic Resonance Imaging (MRI) Scan Per Subject | ||||||||||||
End point description |
The total number of Gd-enhancing T1-lesions were calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 12, 24, 48, and 96, divided by the total number of MRI scans of the brain. mITT- MRI population included subjects in mITT population who have baseline and post-baseline MRI efficacy assessments. Overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Weeks 12, 24, 48, and 96
|
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Statistical analysis title |
Total Number of Gd-Enhancing T1-Lesions | ||||||||||||
Comparison groups |
Ublituximab + Oral Placebo v Teriflunomide + IV Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
533
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio (Ublituximab/Teriflunomide) | ||||||||||||
Point estimate |
0.033
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.019 | ||||||||||||
upper limit |
0.058 | ||||||||||||
Notes [2] - GEE model for the relapse count per subject with logarithmic link function, treatment, region, and baseline EDSS strata as covariates and log (years of treatment) as offset. |
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End point title |
Total Number of New and Enlarging T2 Hyperintense Lesions (NELs) Per MRI Scan Per Subject | ||||||||||||
End point description |
The total number of NELs were calculated as the sum of the individual number of lesions at Weeks 24, 48, and 96, divided by the total number of MRI scans of the brain. mITT- MRI population included subjects in mITT population who have baseline and post-baseline MRI efficacy assessments. Overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Weeks 24, 48, and 96
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Statistical analysis title |
Total Number of T2 NELs | ||||||||||||
Comparison groups |
Ublituximab + Oral Placebo v Teriflunomide + IV Placebo
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Number of subjects included in analysis |
527
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||
Method |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio (Ublituximab/Teriflunomide) | ||||||||||||
Point estimate |
0.076
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.056 | ||||||||||||
upper limit |
0.104 | ||||||||||||
Notes [3] - GEE model for the relapse count per subject with logarithmic link function, treatment, region, and baseline EDSS strata as covariates and log (years of treatment) as offset. |
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End point title |
Time to Confirmed Disability Progression (CDP) for at Least 12 Weeks | ||||||||||||
End point description |
12-week CDP is defined as an increase in EDSS at least 1 point higher than baseline EDSS if the baseline EDSS is ≤5.5 or at least 0.5 higher than the baseline EDSS if the baseline EDSS is >5.5. EDSS is based on a standard neurological examination, (pyramidal, cerebellar, brainstem, sensory, bowel and bladder, visual, and cerebral) and ambulation function system assessments. EDSS disability scale ranges in 0.5-point steps from 0 (normal) to 10 (death) where higher scores indicate disability. The time to onset of 12-week CDP is the time to progression to the EDSS change defined above. mITT population = all subjects in the ITT population who received at least one dose of study drug and have at least one baseline and post baseline efficacy assessment. As per protocol, data was summarized for mITT Population using pooled data from subjects in this study and TG1101-RMS302 [2017-000639-15]. Due to EudraCT database constraints data cannot be entered here, please refer the table attachment.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to Week 96
|
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Attachments |
Time to CDP for at Least 12 Weeks |
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Notes [4] - Data is not presented due to EudraCT database constraints. [5] - Data is not presented due to EudraCT database constraints. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With No Evidence of Disease Activity (NEDA) | ||||||||||||
End point description |
A subject with NEDA is defined as a subject without relapses confirmed by the IRAP, without MRI activities (no T1 Gd+ lesions and no new/enlarging T2 lesions), and no 12-week CDP. Any evidence of disease activity from Week 24 to Week 96 was counted as not reaching NEDA. Any evidence of disease activity before Week 24 was not counted. mITT population consisted of all subjects in the ITT population who received at least one dose of study medication and have at least one baseline and post baseline efficacy assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Week 24 up to Week 96
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Statistical analysis title |
Percentage of Subjects with NEDA | ||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide + IV Placebo v Ublituximab + Oral Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds Ratio (Ublituximab/Teriflunomide) | ||||||||||||
Point estimate |
5.442
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
3.536 | ||||||||||||
upper limit |
8.375 | ||||||||||||
Notes [6] - Logistic regression model with treatment, region, baseline EDSS strata and log transformed baseline MRI lesion counts (T1 unenhancing, T2, Gd enhancing) as covariates. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Impaired Symbol Digit Modalities Test (SDMT) | ||||||||||||
End point description |
The SDMT involves a simple substitution task using a reference key, the examinee has 90 seconds to pair specific numbers with given geometric figures. Responses are done verbally. The administration time is approximately 5 minutes. The total SDMT score for each visit ranging from 0-110 is defined as the total number of correct answers reported in the case report form (CRF), where high scores indicate better outcome. Impaired SDMT is defined as a decrease from baseline of at least 4 points at any post-baseline assessment up to the Week 96 visit. mITT population consisted of all subjects in the ITT population who received at least one dose of study medication and have at least one baseline and post baseline efficacy assessment.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 96
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Percentage of Subjects with Impaired SDMT | ||||||||||||
Comparison groups |
Ublituximab + Oral Placebo v Teriflunomide + IV Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
545
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4669 [7] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds Ratio (Ublituximab/Teriflunomide) | ||||||||||||
Point estimate |
0.872
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.603 | ||||||||||||
upper limit |
1.261 | ||||||||||||
Notes [7] - Logistic regression model with treatment, region, baseline EDSS strata, and log-transformed baseline MRI counts (T1 unenhancing, T2, Gd enhancing) as covariates. |
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|||||||||||||
End point title |
Percent Change From Baseline in Brain Volume | ||||||||||||
End point description |
mITT- MRI population included subjects in mITT population who have baseline and post-baseline MRI efficacy assessments. Overall number of subjects analyzed signifies subjects who were evaluable for this endpoint.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 96
|
||||||||||||
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Statistical analysis title |
Percent Change From Baseline in Brain Volume | ||||||||||||
Comparison groups |
Teriflunomide + IV Placebo v Ublituximab + Oral Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
411
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [8] | ||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measure (MMRM) | ||||||||||||
Parameter type |
Least squares mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.072
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.107 | ||||||||||||
upper limit |
-0.036 | ||||||||||||
Notes [8] - The model includes treatment, region, baseline EDSS strata, visit, treatment-by-visit interaction, and baseline volume (cube root transformed) as covariates and an unstructured covariance matrix. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) and Treatment Emergent Serious Adverse Events (TESAEs) | ||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporarily associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product. A Serious AE is defined as any untoward medical occurrence that: results in death, is immediately life-threatening, requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, and/or causes a congenital anomaly/birth defect. A TEAE is an AE that starts or worsens after receiving study drug. Safety population included all subjects who received at least one dose of study drug (ublituximab or teriflunomide, with corresponding placebos).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of study drug through the end of the study (up to approximately 116 weeks)
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the first dose of study drug through the end of the study (up to approximately 116 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
All-Cause Mortality: All the enrolled subjects (i.e subjects exposed n=274, 275); Adverse Events: Safety population included all subjects who received at least one dose of study drug (ublituximab or teriflunomide, with corresponding placebos)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ublituximab + Oral Placebo
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Reporting group description |
Subjects were administered ublituximab 150 milligrams (mg), intravenous (IV) infusion over 4 hours (h) on Day 1 followed by 450 mg over 1 h on Days 15, 168, 336 and 504 (Week 72) along with the oral placebo once daily (QD) from Day 1 up to the last day of Week 95. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide + IV Placebo
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Reporting group description |
Subjects were administered teriflunomide 14 mg tablet, orally, QD from Day 1 up to the last day of Week 95 along with the placebo IV infusion on Days 1, 15, 168, 336 and 504 (Week 72). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Jun 2017 |
•A sentence was added to include additional analysis of relapses from a more specific timeframe. The sentence reads as follows: “Relapses that occur after study drugs are withdrawn will be assessed over the remainder of the study period and this data will be utilized as part of additional sensitivity analysis (described in the statistical plan) as long as the subject has not withdrawn their consent to be in the trial.”
• The interface between IRAP and the study sites were updated to as follows: “IRAP adjudicates each case based on all available data provided for that case and members are not permitted to contact the site or the sponsor for additional information.”
• The change in EDSS score for defining progression of disability were updated to state as follows: “…if a subject experiences at least 1.0 point increase on the EDSS when a baseline score is < 5.5…”.
• The assessment tables stipulated as EDSS must be assessed 1 day prior to randomization.
• Intent to treat definition was updated in the body of the protocol.
• Now included a hierarchy analysis, sensitivity analysis for secondary endpoints and subjects who withdraw from study.
• The timeframe of relapse assessment was further defined.
• Interim sample size reassessment for relapses was further defined.
• Minor typographical errors. |
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03 Aug 2017 |
•Included information regarding a new vial size for ublituximab.
• Updated sections to reflect changes in adverse events as reported in the revised Investigator Brochure.
• Minor typographical errors. |
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17 Jan 2020 |
• Clarification of the exclusion criteria to avoid potential misinterpretation.
• Clarification regarding the active comparator to confirm bioequivalent teriflunomide product is used in the study.
• Clarification on MRI and Pharmacokinetic (PK) windows.
• Minor administrative revisions to remove inconsistencies.
• Advise for subjects to seek immediate medical help and inform the investigator if they experience signs or symptoms of an infection.
• Provided information on TG1101-RMS303 which was the Open Label Extension of TG1101-RMS301 and TG1101-RMS302. |
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04 Sep 2020 |
•Updated Secondary Endpoints. •Updated Tertiary Endpoints. •Specified timing of teriflunomide elimination procedure post discontinuation from study treatment. •Added reference to pharmacists as site team members. •Defined Treating Neurologist Medically Confirmed relapses. • Added requirement to re-consent subjects upon Treating Neurologist medically confirmed relapse. • Added guidance to assessments during dosing delay due to lab abnormalities and suspected relapse. • Provided definition of Infusion Related Reaction and that they will be analyzed separately. • Listed and clarified all pooled analysis. • Further defined Treatment Emergent Adverse Events Replaced protocol list of Adverse Events of Special Interest with reference to valid IB. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |