E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Opioid induced constipation |
Estreñimiento inducido por opioides |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Constipation, defined as "the evacuation of hard stools less frequently than is normal for the individual", is an almost inevitable side effect of opioid use |
El estreñimiento, definido como "la evacuación de heces duras con menos frecuencia de lo habitual para el individuo", es un efecto secundario casi inevitable del uso de opiáceos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10071128 |
E.1.2 | Term | Opioid induced constipation |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of Naloxone HCl PR Tablets administered twice daily at TDD of 24 mg and 48 mg over placebo in the treatment of opioid induced constipation (OIC) in terms of overall complete spontaneous bowel movement (CSBM) responder rates |
Evaluar la eficacia de Naloxona HCl LP comprimidos administrados dos veces al día con una DTD de 24 mg y 48 mg sobre el placebo para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides (EIO) con respecto al índice general de pacientes que respondieron con una evacuación intestinal espontánea completa (EIEC) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Weekly number of CSBMs and spontaneous bowel movements (SBMs) 2. SBMs (weekly and overall SBM responder rate) 3. Stool consistency according to Bristol Stool Form Scale (BSFS) categories 4. Constipation-related symptoms as determined by Symptoms of Defecation Score (SDS) 5. Bowel Function Index (BFI) score 6. Use of laxative rescue medication 7. Patient assessment of constipation 8. Patient assessment of quality of life 9. Patient and physician satisfaction with treatment 10. Willingness to take drug again 11. Comparison of different opioid/naloxone ratios 12. Adverse events 13. Pain intensity score 14. Analgesic rescue medication intake 15. Opioid withdrawal scales 16. Vital signs, weight, body mass index (BMI), and physical examination findings 17. Laboratory assessments (i.e., clinical chemistry, haematology, blood coagulation, and urinalysis) 18. Standard 12-lead electrocardiogram (ECG) 19. Comparison of different opioid/naloxone ratios |
1. Número semanal EIEC y evacuación intestinal espontánea (EIE) 2. EIE (índice de respuesta general y semanal de EIE) 3. Consistencia de las heces según categorías Escala de Bristol (BSFS) 4. Síntomas de estreñimiento según los criterios de la puntuación de los síntomas de defecación (SDS) 5. Puntuación del índice de función intestinal (IFI) 6. Uso de medicación de rescate laxante 7. Evaluación por el paciente del estreñimiento 8. Evaluación por el paciente de la calidad de vida 9. Satisfacción del paciente y el médico con el tratamiento 10. Voluntad para volver a tomar el medicamento 11. Comparación de distintos índices de opioides/naloxona 12. Acontecimientos adversos 13. Puntuación intensidad del dolor 14. Ingesta de medicación analgésica de rescate 15. Escalas de retirada de opioides 16. Constantes vitales, peso, índice de masa corporal (IMC), exploración física 17. Pruebas de laboratorio 18. ECG 19. Comparación índices de opioides/naloxona |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients older or equal 18 years of age with opioid induced constipation. 2. Long-term WHO step III opioid therapy for at least 3 months prior to screening for treatment of chronic non-cancer related pain. 3. Receiving a stable maintenance regimen with one long-acting oral or transdermal WHO step III opioid (except tapentadol) consisting of a total daily dose of 40 mg or more than 40 mg ME for a minimum of 4 weeks prior to screening, with no anticipated change in opioid dose requirement over the proposed trial period. 4. Symptoms of constipation with onset after the start of opioid medication for at least the last 4 weeks prior to screening, comprising: • ALL of the following: - < 3 spontaneous bowel movements (SBMs) per week - loose stools are rarely present without the use of laxatives • TWO or more of the following: - straining during at least 25% of defecations - lumpy or hard stools in at least 25% of defecations - sensation of incomplete evacuation for at least 25% of defecations - sensation of anorectal obstruction/ blockade for at least 25% of defecations - manual manoeuvres for at least 25% of defecations (e.g. digital evacuation, support of the pelvic floor) 5. Willingness to stop at V2 all laxatives, enemas, stool softeners, and any other medications used to treat constipation with the exception of laxative rescue medication (i.e., bisacodyl tablets) allowed per protocol. 6. Patients willing and able (e.g. mental and physical condition) to participate in all aspects of the trial, including use of medication, correct and independent completion of subjective evaluations (e.g. electronic diary, eDiary), attending scheduled visits, completing telephone interviews, and compliant with all protocol requirements, as evidenced by providing signed written informed consent. |
1. Pacientes de ambos sexos de edad igual o superior a 18 años con estreñimiento inducido por opioides. 2. Tratamiento a largo plazo con opioides de paso III según la OMS durante al menos 3 meses antes de la selección para el tratamiento de dolor crónico no asociado al cáncer. 3. Recibir un régimen de mantenimiento estable con opioides de paso III según la OMS de acción prolongada por vía oral o transdérmica (excepto el tapentadol) que conste de una dosis diaria total de 40 mg o más de 40 mg equivalentes de morfina durante un mínimo de 4 semanas antes de la selección, sin ninguna modificación prevista en el requisito de la dosis de opioides para el periodo de ensayo propuesto. 4. Aparición de síntomas de estreñimiento tras iniciar una medicación opiácea durante al menos las últimas 4 semanas previas a la selección, incluidos: • TODOS los síntomas siguientes: - < 3 evacuaciones intestinales espontáneas (EIE) a la semana - las heces blandas rara vez aparecen sin el uso de laxantes • DOS o más de los síntomas siguientes: - esfuerzos durante al menos el 25 % de las defecaciones - heces duras o caprinas en al menos el 25 % de las defecaciones - sensación de evacuación incompleta durante al menos el 25 % de las defecaciones - sensación de obstrucción/bloqueo anorrectal durante al menos el 25 % de las defecaciones - maniobras manuales durante al menos el 25 % de las defecaciones (p. ej., evacuación digital, apoyo del suelo pélvico) 5. Voluntad para discontinuar el uso, en la V2, de todos los laxantes, enemas, ablandadores de heces y cualquier otro medicamento utilizado para tratar el estreñimiento, a excepción de la medicación laxante de rescate (es decir, los comprimidos de bisacodilo) permitida por protocolo. 6. Pacientes dispuestos y capaces (p. ej., estado mental y físico) de participar en todos los aspectos del ensayo, incluidos el uso de la medicación, la finalización correcta e independiente de las evaluaciones subjetivas (p. ej., diario electrónico, Diario-e), la asistencia a las visitas programadas, la participación en las entrevistas telefónicas y el cumplimiento de todos los requisitos del protocolo, que se demostrará al proporcionar el consentimiento informado por escrito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of cancer in the last 2 years except basal cell carcinoma and non-metastatic squamous cell skin cancer. Patients with any malignancy in the past are eligible in case they have been continuously disease-free for at least 2 years. 2. Known or suspected reason for constipation other than OIC (e.g. idiopathic, neurological, endocrine, or metabolic). 3. Known or suspected medical conditions that might be associated with diarrhoea, intermittent loose stools or constipation, such as faecal incontinence or irritable bowel syndrome (IBS). In case of documented suspicion of IBS or justified doubts of a long ago diagnosis, the Rome IV criteria must be applied). 4. Any known or suspected gastrointestinal (GI) pathology that might increase the risk of perforation, such as chronic inflammatory bowel disease (Crohn’s disease, ulcerative colitis), acute diverticulitis or history of > 1 episode of diverticulitis, intestinal obstruction or pseudo-obstruction. 5. Any form of acute temporary or permanent GI ostomy, such as ileostomy or colostomy. 6. Renal impairment requiring any form of dialysis. 7. Known or suspected moderate-to-severe hepatic impairment (serum total bilirubin > 2 upper limit of normal (ULN) except in patients diagnosed with Gilbert’s syndrome, International Normalised Ratio (INR) > 2 ULN (except in patients on therapeutic anti-coagulation), serum albumin < 2.8 g/dL) 8. Presence of any other significant or progressive/unstable medical condition that, in the opinion of the investigator, would compromise evaluation of the trial treatment or may jeopardise patient's safety, compliance or adherence to protocol requirements, such as significant psychiatric, cardiovascular, pulmonary, metabolic, endocrine or neurological disease. 9. Any GI pathology or surgery or intractable vomiting likely to significantly influence drug absorption. 10. Inability to swallow the trial medication whole (e.g. due to dysphagia). 11. Known or suspected acute or chronic alcoholism, delirium tremens, or toxic psychosis. 12. Signs and symptoms that may be related to opioid withdrawal. 13. Use of prohibited medication or treatments as defined in the list of not allowed medication or treatments. 14. For women: Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to undergo pregnancy tests and practice acceptable contraceptive measures. For men: Men unable or unwilling to practice acceptable contraceptive measures. 15. Previous enrolment in this trial or participation in any other drug investigational trial within the past 30 days 16. Previous treatment in a clinical trial with Naloxone HCl PR Tablets (except one re-screening in this trial). |
1. Antecedentes de cáncer en los últimos 2 años, excepto carcinoma de células basales y cáncer de piel de células escamosas no metastásico. Los pacientes con cualquier antecedente de tumores malignos se considerarán aptos si no han recaído en la enfermedad durante al menos 2 años. 2. Conocimiento o sospecha de estreñimiento que no esté incluido dentro de EIO (es decir, idiopáticos, neurológicos, endocrinos o metabólicos). 3. Conocimiento o sospecha de afecciones médicas que podrían asociarse a la diarrea, a las heces blandas recurrentes o al estreñimiento como la incontinencia fecal o el síndrome del colon irritable (SCI). En caso de sospecha documentada de SCI o de dudas justificadas de un diagnóstico previo, se deberán aplicar los criterios de Roma IV. 4. Conocimiento o sospecha de cualquier patología gastrointestinal (GI) que pueda aumentar el riesgo de perforación como las enteropatías inflamatorias crónicas (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), la diverticulitis aguda o los antecedentes de > 1 episodio de diverticulitis, oclusión intestinal o pseudoclusión. 5. Cualquier forma de ostomía digestiva urgente temporal o permanente como una ileostomía o una colostomía. 6. Insuficiencia renal que requiera cualquier forma de diálisis. 7. Conocimiento o sospecha de insuficiencia hepática moderada a grave (bilirrubina total en suero > 2 el límite superior normal [LSN] excepto en los pacientes diagnosticados con el síndrome de Gilbert, Cociente Internacional Normalizado [CIN] > 2 LSN [excepto en pacientes con anticoagulación terapéutica], seroalbúmina< 2,8 g/dl) 8. Presencia de cualquier afección médica inestable/progresiva o significativa que, en opinión del investigador, pueda comprometer la evaluación del tratamiento del ensayo o pueda poner en peligro la seguridad del paciente, el cumplimiento o el seguimiento de los requisitos del protocolo, como por ejemplo una enfermedad psiquiátrica, cardiovascular, pulmonar, metabólica, endocrina o neurológica significativa. 9. Cualquier cirugía o patología gastrointestinal o vómitos resistentes al tratamiento que puedan influir de manera significativa en la absorción del fármaco. 10. Incapacidad para tragar la medicación del ensayo entera (p. ej., debido a disfagia). 11. Conocimiento o sospecha de alcoholismo agudo o crónico, delirium tremens o psicosis tóxica. 12. Signos y síntomas que puedan asociarse a la retirada de opioides. 13. Uso de tratamientos o medicamentos prohibidos tal y como se define en la lista de tratamientos y medicamentos no permitidos. 14. Para mujeres: Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil que no pueden o no desean someterse a pruebas de embarazo y a la práctica de medidas anticonceptivas admisibles. Para hombres: Los hombres que no pueden o no desean someterse a la práctica de medidas anticonceptivas admisibles. 15. Inscripción previa en este ensayo o la participación en otro ensayo de un fármaco en investigación en los últimos 30 días 16. Tratamiento previo en un ensayo clínico con Naloxona HCl LP comprimidos (excepto una nueva selección en este ensayo). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of overall CSBM Responders. Overall CSBM response defined as 3 CSBMs/week or more than 3 CSBMs/week and an increase of 1 CSBM/week or more than 1 CSBM/week compared to baseline during at least 9 out of the 12 treatment weeks, including all of the last 4 weeks. For all primary and secondary endpoints, the number of (C)SBMs/week will be standardised to 7 days. The primary and selected secondary endpoints will also be reported by ratio of opioid to naloxone, expressed as opioid TDD (in ME) divided by naloxone TDD. An appropriate classification will be defined using blinded trial data prior to the finalisation of the statistical analysis plan (SAP). |
Proporción general de pacientes que han respondido con EIEC. Índice de respuesta con EIEC definido como 3 EIEC/semana o más de 3 EIEC/semana y un aumento de 1 EIEC/semana o más de 1 EIEC/semana en comparación con el valor basal durante al menos 9 de las 12 semanas de tratamiento, incluidas las 4 últimas semanas al completo. Para todos los criterios de valoración principales y secundarios, el número de EIE(C)/semana se estandarizará a 7 días. Los criterios de valoración principales y secundarios seleccionados también se notificarán mediante un índice de opioide y naloxona, expresado como la DTD de opioide (equivalente a la morfina) dividida entre la DTD de naloxona. Se definirá una clasificación adecuada haciendo uso de los datos enmascarados del ensayo antes de finalizar el plan de análisis estadístico (PAE). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the trial |
Al final del ensayo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of overall SBM Responders (response defined analogously as for CSBMs). 2. Proportion of CSBM Responders by trial week, i.e. having 3 CSBMs/week or more than 3 CSBMs/week and an increase of 1 CSBM/week or more than 1 CSBM/week compared to baseline 3. Proportion of SBM Responders by trial week (response defined analogously as for CSBMs) 4. Absolute and relative change of standardised number of CSBMs/week compared to baseline by trial week and overall 5. Absolute and relative change of standardised number of SBMs/week compared to baseline by trial week and overall 6. Change from baseline in proportion of type 1 and 2, type 3 and 4, and type 5-7 defecations per week according to BSFS by trial week and overall 7. CSBM “Sustained Response” defined as 3 CSBMs/week or more than 3 CSMBs/week and an increase of 1 CSBM/week or more than 1 CSBM/week compared to baseline in all of the last 4 weeks 8. Absolute and relative change from baseline in each item and the total score of the SDS by trial week and overall 9. Absolute and relative change from baseline in standardised number of days per week with laxative rescue medication use during the double blind treatment phase by trial week and overall 10. Absolute and relative change from baseline in BFI score at the end of Week 1, 2, 4, 8 and 12 11. Absolute and relative change from baseline in Patient Assessment of Constipation – Symptoms (PAC-SYM) at the end of Week 4, 8 and 12 12. Absolute and relative change from baseline in Patient Assessment of Constipation - Quality Of Life (PAC-QOL) at the end of Week 4, 8 and 12 13. Absolute and relative change from baseline in EuroQol five dimensions questionnaire (EQ-5D-5L) at the end of Week 4, 8 and 12 14. Patient and physician satisfaction with treatment at the end of Week 12 15. Willingness to take drug again assessed at the end of Week 12 16. Adverse events (AEs; i.e., incidence, nature, and intensity of AEs, treatment-related AEs, serious AEs (SAEs) and AEs leading to discontinuation) throughout the trial 17. Absolute and relative change from baseline in the mean visual analogue scale (VAS) pain (recalled pain over the last 12 hours) score by trial week and overall 18. Absolute and relative change from baseline in standardised number of days per week with analgesic rescue medication use during the double blind treatment phase by trial week and overall 19. Observed values and absolute and relative change from baseline in clinical opioid withdrawal scale (COWS) during double blind treatment phase 20. Observed values and absolute and relative change from baseline in modified subjective opioid withdrawal scale (mSOWS) during double blind treatment phase 21. Changes from baseline in vital signs (blood pressure, heart rate, body temperature), weight, BMI, and physical examination findings 22. Changes from baseline in laboratory assessments (i.e., clinical chemistry, haematology, blood coagulation, and urinalysis) 23. Changes from baseline in standard 12-lead ECG Selected safety endpoints will also be reported by ratio of opioid to naloxone, expressed as opioid TDD (in ME) divided by naloxone TDD. An appropriate classification will be defined using blinded trial data prior to the finalisation of the SAP. |
1. Proporción general de pacientes que han respondido con EIE (respuesta definida por analogía de EIEC). 2. Proporción general de pacientes que han respondido con EIEC por semana del ensayo, es decir, 3 EIEC/semana o más de 3 EIEC/semana y un aumento de 1 EIEC/semana o más de 1 EIEC/semana en comparación con el valor basal 3. Proporción de pacientes que han respondido con EIE por semana del ensayo (respuesta definida por analogía de EIEC) 4. Cambio absoluto y relativo del número estandarizado de EIEC/semana en comparación con el valor basal por semana del ensayo y en general 5. Cambio absoluto y relativo del número estandarizado de EIE/semana en comparación con el valor basal por semana del ensayo y en general 6. Cambio del valor basal en la proporción de defecaciones de tipo 1 y 2, tipo 3 y 4 y tipo 5 y 7 por semana de acuerdo con la BSFS por semana del ensayo y en general 7. «Respuesta constante» de EIEC definida como 3 EIEC/semana o más de 3 EIEC/semana y un aumento de 1 EIEC/semana o más de 1 EIEC/semana en comparación con el valor basal en las 4 últimas semanas al completo 8. Cambio absoluto y relativo del valor basal en cada elemento y puntuación total de los síntomas de defecación por semana del ensayo y en general 9. Cambio absoluto y relativo del valor basal en el número estandarizado de días por semana con uso de medicación laxante de rescate durante la fase de tratamiento doble ciego por semana del ensayo y en general 10. Cambio absoluto y relativo del valor de referencia en la puntuación del IFI al final de la Semana 1, 2, 4, 8 y 12 11. Cambio absoluto y relativo del valor basal en la Evaluación por el paciente del estreñimiento – Síntomas (PAC-SYM) al final de la Semana 4, 8 y 12 12. Cambio absoluto y relativo del valor de referencia en la Evaluación por el paciente del estreñimiento – Calidad de vida (PAC-QOL) al final de la Semana 4, 8 y 12 13. Cambio absoluto y relativo del valor basal en el Cuestionario EuroQol de cinco dimensiones (EQ-5D-5L) al final de la Semana 4, 8 y 12 14. Satisfacción del paciente y el médico con el tratamiento al final de la Semana 12 15. Evaluación de la voluntad para volver a tomar el medicamento al final de la Semana 12 16. Acontecimientos adversos (AA, es decir, incidencia, naturaleza e intensidad de los AA, AA asociados al tratamiento, AA graves [AAG] y AA que deriven en la interrupción del tratamiento) a lo largo del ensayo 17. Cambio absoluto y relativo del valor basal en la puntuación media de dolor de la escala visual analógica (EVA) (dolores recurrentes en las últimas 12 horas) por semana del ensayo y en general 18. Cambio absoluto y relativo del valor basal en el número estandarizado de días por semana con uso de medicación analgésica de rescate durante la fase de tratamiento doble ciego por semana del ensayo y en general 19. Valores observados y cambio absoluto y relativo del valor de referencia en la escala clínica de retirada de opioides (COWS) durante la fase de tratamiento doble ciego 20. Valores observados y cambio absoluto y relativo del valor basal a en la escala subjetiva de retirada de opioides modificada (mSOWS) durante la fase de tratamiento doble ciego 21. Cambios en el valor basal de las constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardíaca, temperatura corporal), el peso, el IMC y los hallazgos de la exploración física 22. Cambios en el valor basal de las pruebas de laboratorio (es decir, química clínica, hematología, coagulación sanguínea y análisis de orina) 23. Cambios en el valor basal para ECG de 12 derivaciones estándar Los criterios de valoración de seguridad seleccionados también se notificarán mediante un índice de opioide y naloxona, expresado como la DTD de opioide (equivalente a la morfina) dividida entre la DTD de naloxona. Se definirá una clasificación adecuada haciendo uso de los datos enmascarados del ensayo antes de finalizar el PAE. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the end of the trial |
Al final del ensayo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |