E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10006187 |
E.1.2 | Term | Breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Dose Escalation: Part A (SAR439859 monotherapy); Part C (combination of SAR439859 with palbociclib) -To determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended dose (RD) of SAR439859 based on the dose-limiting toxicity observance in monotherapy (Part A), and in combination with palbociclib (Part C) Dose Expansion: Part B (SAR439859 monotherapy); Part D (combination SAR439859 with palbociclib): -To assess antitumor activity by Objective Response Rate (ORR) at the SAR439859 recommended dose in monotherapy (Part B), and in combination with palbociclib (Part D) |
Aumento escalonado de la dosis: parte A (SAR439859 en monoterapia); parte C (combinación de SAR439859 con palbociclib) - Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada (DR) de SAR439859 en base a la toxicidad limitante de dosis en monoterapia (parte A) y, a continuación, en combinación con palbociclib (parte C). Ampliación de la dosis: parte B (SAR439859 en monoterapia); parte D (combinación de SAR439859 con palbociclib) - Evaluar la actividad antitumoral mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO) con la DR de SAR439859 administrado en monoterapia (parte B) y, a continuación, en combinación con palbociclib (parte D). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Overall safety profile of SAR439859 as monotherapy (Parts A, B), and in combination with palbociclib (Parts C, D). - Pharmacokinetic (PK) profile of SAR439859 as monotherapy (Parts A, B), and of SAR439859 in combination with palbociclib (Parts C, D), and of palbociclib in combination with SAR439859 (Parts C, D) - Antitumor activity of SAR439859 as monotherapy (Part A), and in combination with palbociclib (Part C) as well as the Clinical Benefit Rate (CBR: CR, PR and SD≥ 24 weeks) in Parts A, B, C, and D - ORR and CBR (CR, PR and SD ≥24 weeks) according to the estrogen receptor 1 (ESR1) gene mutational status (mutant and wild type) at baseline and in treatment - Time to first tumor response (CR or PR) in Parts B and D - Residual ER availability with [(18)F] Fluoroestradiol Positron Emission Tomography (FES PET) scan (Part A) |
- Caracterizar el perfil de seguridad global de SAR439859 administrado en monoterapia (partes A y B) y, a continuación, en combinación con palbociclib (partes C y D). - Caracterizar el perfil farmacocinético (FC) de SAR439859 administrado en monoterapia (partes A y B) y, a continuación, SAR439859 en combinación con palbociclib (partes C y D), así como el perfil FC del palbociclib en combinación con SAR439859 (partes C y D). - Evaluar la actividad antitumoral mediante la TRO conforme a los criterios RECIST v1.1 de SAR439859 administrado en monoterapia (parte A) y, a continuación, en combinación con palbociclib (parte C) y la tasa de beneficio clínico (TBC, respuesta completa [RC], respuesta parcial [RP] y enfermedad estable [EE] ≥ 24 semanas) en las partes A, B C y D. Evaluar la TRO y la TBC (RC, RP y EE ≥ 24 semanas) en la parte B y en la parte D de acuerdo con estado mutacional del gen del receptor de estrógenos |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
-To assess the food effect on PK of SAR439859 (Part A) |
- Evaluar el efecto de los alimentos en la FC de SAR439859 (Parte A) |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Parts A, B, C and D -Patients must be postmenopausal women -Histological diagnosis of breast adenocarcinoma -Locally advanced or metastatic disease -Measurable disease -Previously treated for advanced disease -Either primary tumor or any metastatic site to be positive for Estrogen Receptors (ER+) and negative for HER2 (HER2-) receptor by immunohistochemistry ( IHC) |
Partes A, B, C y D - Los pacientes deben ser mujeres posmenopáusicas - Diagnóstico histológico del adenocarcinoma de mama - Enfermedad localmente avanzada o metastásica - Enfermedad cuantificable - Previamente tratado por enfermedad avanzada - Tanto el tumor primario como cualquier sitio metastásico para ser positivo para los receptores de estrógeno (ER +) y negativo para el receptor HER2 (HER2-) por inmunohistoquímica (IHC) |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Medical history or ongoing gastrointestinal disorders that could affect absorption of SAR439859 and/or palbociclib ( including difficulties with swallowing capsules) -Patient with any other cancer (except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer or any other cancer from which the patient has been disease free for >3 years) -Patients with known brain metastases and endometrial disorders -Treatment with anticancer agents (including investigational drugs) less than 2 weeks before first study treatment starts (less than 4 weeks if the anticancer agents were antibodies). -Prior treatment with another selective ER down-regulator (SERD) (except fulvestrant). -Inadequate hematological and biochemical lab tests -Patients with Gilbert disease -Treatment with HIV-antiviral, antifungal and antioxidant agents less than 2 weeks before study treatment starts -Treatment with strong and moderate CYP3A inducers/inhibitors within 2 weeks before first study treatment Part A only: Patients with liver metastases only Parts C and D only: -Prior therapy with any selective cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor -Treatment with strong and moderate CYP3A inducers or strong CYP3A inhibitors within 2 weeks before first study treatment starts -Medical conditions requiring concomitant medications with that are metabolized by CYP3A |
- Historial médico o trastornos gastrointestinales en curso que podrían afectar la absorción de SAR439859 y/o palbociclib (incluidas las dificultades para tragar cápsulas) - Paciente con cualquier otro tipo de cáncer (a excepción de las células basales tratadas adecuadamente o la piel de células escamosas cáncer, cáncer de cuello uterino in situ o cualquier otro tipo de cáncer del cual el paciente haya estado libre de la enfermedad por> 3 años) - Pacientes con metástasis cerebrales conocidas y trastornos endometriales - Tratamiento con agentes anticancerígenos (incluidos medicamentos en investigación) menos de 2 semanas antes de que el primer el tratamiento del estudio empiece (menos de 4 semanas si los agentes anticancerígenos fueron anticuerpos). - Primer tratamiento con otro regulador selectivo de ER (SERD) (excepto fulvestrant). - Pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas inadecuadas - Pacientes con la enfermedad de Gilbert - Tratamiento con agentes antivirales, antifúngicos y antioxidantes del VIH menos de 2 semanas antes de que comience el tratamiento del estudio -Tratamiento con inductores / inhibidores CYP3A fuertes y moderados dentro de las 2 semanas previas al primer tratamiento de estudio Parte A solamente: Pacientes con metástasis hepáticas solamente Partes C y D solamente: - Tratamiento anterior con algún inhibidor selectivo de la cinasa dependiente de la ciclina (cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 -Tratamiento con inductores potentes y moderados de CYP3A o inhibidores potentes de CYP3A dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del tratamiento del estudio - Enfermedades que requieran la administración concomitante de medicamentos con un margen terapéutico estrecho, metabolizados por CYP3A |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1/ Part A : To determine the RD of SAR439859 - Incidence of study treatment-related DLTs at Cycle 1
2/ Part C : To determine the RD of SAR439859 in combination with palbociclib - Incidence of study treatment-related DLTs at Cycle 1
3/ Part B : to evaluate the ORR of SAR439859 - Proportion of patients with CR or PR according to RECIST 1.1 assessed by independent central reviewer relative to the total number of treated patients
4/ Part D : to evaluate the ORR of SAR439859 admnistered combination with palbociclib - Proportion of patients with CR or PR according to RECIST 1.1 assessed by investigator/local radiologist relative to the total number of treated patients |
1 / Parte A: para determinar la DR de SAR439859 - Incidencia de TLD relacionadas con el tratamiento del estudio en el ciclo 1
2 / Parte C: para determinar la DR de SAR439859 en combinación con palbociclib - Incidencia de los TLD relacionados con el tratamiento del estudio en el Ciclo 1
3 / Parte B: para evaluar la TRO de SAR439859 - Proporción de pacientes con RC o RP de acuerdo con RECIST 1.1 evaluada por un revisor central independiente en relación con el número total de pacientes tratados
4 / Parte D: para evaluar la TRO de la combinación administrada SAR439859 con palbociclib - Proporción de pacientes con RC o RP según RECIST 1.1 evaluada por el investigador / radiólogo local en relación con el número total de pacientes tratados |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1/2 : Cycle 1 (Day 28) for each treated patient
3/4 : Baseline to the date of first documentation of progression, assessed approximatively up to 6 months after the last entered patient |
1/2: Ciclo 1 (día 28) para cada paciente tratado
3/4: Desde la basal hasta la fecha de la primera documentación de progresión, evaluada aproximadamente hasta 6 meses después del último paciente incluido |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1/ Adverse Events - Number of patients with adverse events according to the National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 4.03 grade scaling Incidence of Adverse Events, including laboratory test results and electrocardiogram (ECG), findings that were adverse events 2/ ORR - Proportion of patients with CR or PR according to RECIST 1.1 assessed by investigator/local radiologist relative to the total number of treated patients (Part A, B, C) 3/Time to First Response (TTR) - Time from the start of treatment to the first objective tumor response observed for patients who achieved CR or PR 4/ Clinical Benefit Rate (CBR) - Proportion of patients with CR or PR or SD ≥24 weeks according to RECIST v.1.1 relative to the total number of treated patients by investigators/local radiologists (Parts A, B, C and D) and by independent central reviewer (Part B) 5/ Duration of response - Time from initial response to the first documented tumor progression 6/ tlag of SAR439859 after single dose (Part A, B, C, D) - tlag is interval between administration time and the sampling time preceding the first concentration above the lower limit of quantification of SAR439859 tmax of SAR439859 after single dose (Part A, B, C, D) - tmax is time to reach Cmax Cmax of SAR439859 after single dose (Part A, B, C, D) - Cmax is maximum concentration observed 7/ AUC0-24 of SAR439859 after single dose (Part A, B, C, D) - AUC0-24 is area under the plasma concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method over the dosing interval (24 hours) tmax of SAR439859 after repeated dose administration (Part A, B, C, D) - tmax is time to reach Cmax Cmax of SAR439859 after repeated dose administration - Cmax is maximum concentration observed 8/ AUC0-24 of SAR439859 after repeated dose administration (Part A, B,C, D) - AUC0-24 is area under the plasma concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method over the dosing interval (24 hours) Ctrough of SAR439859 during repeated dose administration - Ctrough is plasma concentration observed just before treatment administration during repeated dosing 9/ tmax of palbociclib after single dose (Part C, D) - tmax is time to reach Cmax Cmax of palbociclib after single dose (Part C, D) - Cmax is maximum concentration observed AUC0-24 of palbociclib after single dose (Part C, D) - AUC0-24 is area under the plasma concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method over the dosing interval (24 hours) 10/ tmax of palbociclib after repeated dose administration (Part C, D) - tmax is time to reach Cmax Cmax of palbociclib after repeated dose administration (Part C, D) - Cmax is maximum concentration observed AUC0-24 of palbociclib after repeated dose administration (Part C, D) - AUC0-24 is area under the plasma concentration versus time curve calculated using the trapezoidal method over the dosing interval (24 hours) 11/ Urine excretion of SAR439859 (Part B) - Urine excretion of SAR439859 during the monotherapy expansion phase (Part B) CYP3A enzyme induction and inhibition (Part B) - CYP3A enzyme induction and inhibition by SAR439859 at RD (Part B) ER occupancy at 18FES-PET imaging (Part A) - Inhibition of ER occupancy at 18FES-PET imaging (signal extinction) (Part A) 12/ Non-progression rate at 6 months - Percentage of patients without progression at 6 months assessed by investigators/local radiologists (Parts A, B, C and D) and by independent central reviewer (Part B) 13/ Observation of tumor changes by FES PET and FDG PET scans - To correlate the changes observed in FES PET scan with the changes in glucose metabolism seen on FDG PET in Part A |
1 / Acontecimientos adversos - Número de pacientes con acontecimientos adversos según el Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de toxicidad comunes (NCI-CTC) versión 4.03 Escala de incidencias de eventos adversos, incluidos resultados de pruebas de laboratorio y electrocardiograma (ECG), hallazgos que fueron acontecimientos adversos. 2 / TRO - Proporción de pacientes con RC o RP de acuerdo con RECIST 1.1 evaluada por el investigador / local radiólogo relativo al número total de pacientes tratados (Parte A, B, C) 3 / Tiempo hasta la primera respuesta (TTR): tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la primera respuesta tumoral objetiva observada para los pacientes que lograron RC o RP 4 / Tasa de Beneficios Clínicos - Proporción de pacientes con RC + RP + EE ≥ 24 semanas según RECIST v.1.1 en relación con el número total de pacientes tratados por los investigadores / radiólogos locales (Partes A, B, C y D) y por un revisor central independiente (Parte B) 5 / Duración de la respuesta: tiempo desde la respuesta inicial hasta la primera progresión tumoral documentada 6 / tlag de SAR439859 después de una dosis única (Parte A, B, C, D) - tlag es el intervalo entre el tiempo de administración y el tiempo de muestreo que precede a la primera concentración por encima del límite inferior de cuantificación de SAR439859 tmax de SAR439859 después de una dosis única (Parte A, B, C, D) - tmax es el momento de alcanzar Cmax de SAR439859 después de una dosis única (Parte A, B, C, D) - Cmax es la concentración máxima observada 7 / AUC0-24 de SAR439859 después de una dosis única (Parte A, B, C, D) - AUC0-24 es el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo calculada mediante el método trapezoidal durante el intervalo de dosificación (24 horas) tmax de SAR439859 después de administración de dosis repetidas (Parte A, B, C, D) - tmax es hora de alcanzar Cmax. Cmax de SAR439859 después de la administración de dosis repetidas - Cmax es la concentración máxima observada 8 / AUC0-24 de SAR439859 después de la administración de dosis repetidas (Parte A, B, C, D) - AUC0-24 es el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo calculada mediante el método trapezoidal durante el intervalo de dosificación (24 horas) Ctrough de SAR439859 durante la administración de dosis repetidas: Ctrough se observa concentración plasmática justo antes de la administración del tratamiento durante la dosificación repetida 9 / tmax de palbociclib después de una dosis única (Parte C, D) - tmax es el momento de alcanzar Cmax Cmax de palbociclib después de una dosis única (Parte C, D) - Cmax es la concentración máxima observada AUC0-24 de palbociclib después de una dosis única (Parte C, D) - AUC0-24 es el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo calculada mediante el método trapezoidal durante el intervalo de dosificación (24 horas) 10 / tmax de palbociclib después de la administración de dosis repetidas (Parte C, D) - tmax es el momento de alcanzar Cmax Cmax de palbociclib después de la administración de dosis repetidas (Parte C, D) - Cmax es la concentración máxima observada AUC0-24 de palbociclib después de la administración de dosis repetidas (Parte C, D) - AUC0-24 es el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo calculada mediante el método trapezoidal durante el intervalo de dosificación (24 horas) 11 / Se calculará la excreción en la orina de SAR439859 durante la fase de expansión en monoterapia (Parte B) - excreción en la orina de SAR439859 durante la fase de expansión de la monoterapia (Parte B) Inhibición e inducción de la enzima CYP3A (Parte B) - Inducción e inhibición de la enzima CYP3A por SAR439859 en DR (Parte B) Ocupación de RE en 18FES-PET imágenes (Parte A) - Inhibición de la ocupación de RE en 18FES-PET imágenes (extinción de señal) (Parte A) 12 / Tasa de no progresión a los 6 meses - Porcentaje de pacientes sin progresión a los 6 meses evaluados por los investigadores / radiólogos locales (Partes A, B, C y D) y por un revisor central independiente (Parte B) 13 / Observación de los cambios tumorales mediante PET FES y TEP con FDG - Para correlacionar los cambios observados en el TEP PET con los cambios en el metabolismo de la glucosa observados en PET con FDG en la Parte A |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1: Up to 30 days after last dose of SAR439859 2/3/4/5 : Baseline to the date of first documentation of progression, assessed approximatively up to 6 months after the last entered patient 6: Cycle 1, Day 1 Part A (fasted state), B, C and D, and Day 3 Part A (fed state) 7: Cycle 1, Day 1 Part A (fasted state), B, C and D, and Day 3 Part A (fed state) for AUC0-24 and Cycle 1, Day 22 for tmax and Cmax 8: Cycle 1, Day 22 for AUC0-24 and Cycle 1, Day 3, Day 8, Day 15, Day 22 for Ctrough 9: Cycle 1, Day 1 10: Cycle 1, Day 22 11: Cycle 1, Day 22 for Urine excretion - Cycle 1, Day 1 and Day 22 for CYP3A and Baseline, and one assessment in Cycle 1, on Day 11 - 15 for Inhibition of ER occupancy 12: Part A, B, C and D at 6 months 13: Baseline and approximately at D15 of Cycle 1 in part A |
1: Hasta 30 días después de la última dosis de SAR439859 2/3/4/5: desde el inicio hasta la fecha de la primera progresión, evaluada aprox. hasta aprox. 6 meses después del últ pac selec 6: Ciclo 1, Día 1 Parte A (ayunas), B, C y D, y Día 3 Parte A (postprandial) 7: Ciclo 1, Día 1 Parte A (ayunas), B, C y D, y Día 3 Parte A (postprandial ) para AUC0-24 y Ciclo 1, día 22 para tmax y Cmax 8: Ciclo 1, día 22 para AUC0-24 y Ciclo 1, día 3, día 8, día 15, día 22 para Ctrough 9: Ciclo 1, día 1 10: Ciclo 1, día 22 11: Ciclo 1, Día 22 para la excreción de orina - Ciclo 1, Día 1 y Día 22 para CYP3A y Basal y una evaluación en Ciclo 1, en el Día 11 - 15 para Inhibición de la ocupación de ER 12: Parte A, B, C y D a los 6 meses 13: Basal y aproximadamente en D15 del Ciclo 1 en la parte A |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Dose escalation and expansion |
Escalado de dosis y expansión de dosis |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
France |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |