Clinical Trial Results:
A Multicentre, Randomised, Double-blind, Parallel Group, Placebo-controlled, Phase 3 Efficacy and Safety Study of Benralizumab (MEDI-563) Added to Medium to High-dose Inhaled Corticosteroid Plus Long-acting β2 Agonist in Patients with Uncontrolled Asthma
Summary
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EudraCT number |
2017-000702-38 |
Trial protocol |
Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
30 Jan 2023
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Sep 2023
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First version publication date |
30 Sep 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D3250C00036
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03186209 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
Vastra Malarehamnen 9, Sodertalje, Sweden, 151 85
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Public contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, +1 8772409479, information.center@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Global Clinical Lead, AstraZeneca, +1 18772409479, information.center@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Mar 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Jan 2023
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Jan 2023
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the effect of benralizumab on asthma exacerbations in patients on medium- to high-dose
ICS-LABA with uncontrolled asthma
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Protection of trial subjects |
The study is performed in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and are consistent with International Conference on Harmonisation (ICH)/Good Clinical Practice, applicable regulatory requirements and the AstraZeneca policy on Bioethics and Human Biological samples. Each PI is responsible for providing the ECs/institutional review boards (IRBs) with reports of any serious and unexpected adverse drug reactions from any other study conducted with the investigational product. AstraZeneca provides this information to the PI so that he/she can meet these reporting requirements. During the study, AstraZeneca representative have regular contacts with the study site, ie, monitoring the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Sep 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 522
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 110
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Worldwide total number of subjects |
695
|
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EEA total number of subjects |
0
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
1
|
||
Adults (18-64 years) |
594
|
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From 65 to 84 years |
100
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
695 participants were randomized to received treatment in study D3250C00036 (MIRACLE) with Benralizumab or placebo. All the 695 randomized participants received treatment with study drug. Of the 695 dosed, 348 (50.1%) participants received Benralizumab and 347 (49.9%) pariticipants received placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
At the first visit, the enrollment visit 1, participants were evaluated regarding the protocol mandated inclusion and exclusion criteria. After enrollment, eligible participants were randomized to either placebo or Benralizumab 30 mg at a 1:1 ratio, administered subcutaneously every 4 weeks for the first 3 doses and then every 8 weeks thereafter. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Benralizumab 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Benralizumab administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Benralizumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
30 mg, administered every 4 weeks for the first 3 doses and then every 8 weeks after.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
30 mg, administered every 4 weeks for the first 3 doses and then every 8 weeks after.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Baseline characteristics reporting groups
|
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Reporting group title |
Benralizumab 30 mg
|
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Reporting group description |
Benralizumab administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Benralizumab 30 mg
|
||
Reporting group description |
Benralizumab administered subcutaneously | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Placebo administered subcutaneously |
|
|||||||||||||
End point title |
Annual asthma exacerbation rate in patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma for baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Annual asthma exacerbation rate over the 48-week treatment period among benralizumab and placebo groups
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
473
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | ||||||||||||
Method |
Negative binomial | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.26
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.19 | ||||||||||||
upper limit |
0.36 | ||||||||||||
Notes [1] - Multiplicity protected by hierarchy testing procedure. First in line hypothesis testing, requiring p-value <0.05. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Pre-bronchodilator FEV1 (L) Value for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at Week 48 in Pre-bronchodilator FEV1 (L)
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
419
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.25
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.17 | ||||||||||||
upper limit |
0.34 | ||||||||||||
Notes [2] - Test after significant primary endpoint. Two secondary endpoints (change in FEV1 and total asthma symptom score) using Holm's procedure; smaller p-value to be <0.025, and larger p-value to be <0.05. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline at Week 48 in Total Asthma Rescue Medication use for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at week 48 in total rescue medication use (number of puffs/day)
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
419
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1835 [3] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.17
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||
Notes [3] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Total Asthma Symptom Score for for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Daytime and nighttime symptoms are reported using a response scale ranging from 0 to 3 where 0 indicates no asthma symptoms. The total asthma symptom score is the sum of the daytime and nighttime scores and ranges from 0 to 6; a decrease in score indicates symptom improvement.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
419
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0126 [4] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.25
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.45 | ||||||||||||
upper limit |
-0.05 | ||||||||||||
Notes [4] - Test after significant primary endpoint. Two secondary endpoints (change in FEV1 and total asthma symptom score) using Holm's procedure; smaller p-value to be <0.025, and larger p-value to be <0.05. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline at Week 48 in Morning Peak Expiratory Flow (PEF) for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at week 48 in morning PEF
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
420
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
38.66
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
24.24 | ||||||||||||
upper limit |
53.07 | ||||||||||||
Notes [5] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change from Baseline at Week 48 in Evening Peak Expiratory Flow (PEF) for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at week 48 in evening PEF
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
426
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
35.85
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
21.52 | ||||||||||||
upper limit |
50.18 | ||||||||||||
Notes [6] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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|||||||||||||
End point title |
Change From baseline at Week 48 in the Proportion of Night Awakening Due to Asthma and Requiring rescue medication for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at Week 48 in proportion of night awakening due to asthma and requiring rescue medication
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
425
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3385 [7] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.01
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.03 | ||||||||||||
upper limit |
0.01 | ||||||||||||
Notes [7] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
ACQ-6 contains one bronchodilator question and 5 symptom questions. Questions are rated from 0 (totally controlled) to 6 (severely uncontrolled). Mean ACQ-6 score is the average of the responses.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
430
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [8] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.43
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.58 | ||||||||||||
upper limit |
-0.28 | ||||||||||||
Notes [8] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
||||||||||
End point title |
Time to First Asthma Exacerbation for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | |||||||||
End point description |
Time to first asthma exacerbation over 48-week treatment period
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Cox Regression Model | |||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
473
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.0001 [9] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.32
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.23 | |||||||||
upper limit |
0.43 | |||||||||
Notes [9] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Number and Percentage of Patients With >=1 Asthma Exacerbations among patients who were on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Number and percentage of patients with at least one exacerbation over 48-week treatment period
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Cochran-Mantel-Haenszel Test | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
473
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [10] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.28
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.19 | ||||||||||||
upper limit |
0.42 | ||||||||||||
Notes [10] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Annual asthma exacerbation rate associated with an emergency room/urgent care visit or a hospitalization for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Annual asthma exacerbation rate associated with an emergency room/urgent care visit or a hospitalization over 48-week treatment period
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
473
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0222 [11] | ||||||||||||
Method |
Negative binomial | ||||||||||||
Parameter type |
Rate ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.46
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.24 | ||||||||||||
upper limit |
0.9 | ||||||||||||
Notes [11] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||
End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Total score of St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
The SGRQ is a 50-item PRO instrument developed to measure the HRQoL of patients with airway diseases. The questionnaire is divided into two parts: part 1 consists of 8 items pertaining to the severity of respiratory symptoms in the preceding 4 weeks; part 2 consists of 42 items related to the daily activity and psychosocial impacts of the individual’s respiratory condition. The total score indicates the impact of disease on overall HRQoL. This total score is expressed as a percentage of overall impairment, in which 100 represents the worst possible HRQoL and 0 indicates the best possible HRQoL.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
409
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [12] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-9.19
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-12.79 | ||||||||||||
upper limit |
-5.6 | ||||||||||||
Notes [12] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number and Percentages of Asthma specific Health Care Resource Utilization for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Asthma specific health care resource utilization over 48-week treatment period.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
The pharmacokinetics (PK) of benralizumab as assessed by trough concentration | |||||||||||||||||||||
End point description |
PK trough concentrations at each visit
|
|||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
week 0, week 24, week 48
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Notes [13] - Placebo treated patients are not having pharmacokinetics Benralizumab concentrations analyzed. |
||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
The immunogenicity of benralizumab as assessed by the presence of anti-drug antibodies (ADAs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Anti-drug antibodies (ADA) responses at baseline and post baseline.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Pre-treatment until end of 48-week end of treatment
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Percent change from baseline at week 48 in blood eosinophil levels for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils >=300/uL | ||||||||||||
End point description |
Percent change from baseline at Week 48 in blood eosinophil levels
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
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Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
412
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [14] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-119.31
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-169.78 | ||||||||||||
upper limit |
-68.84 | ||||||||||||
Notes [14] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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End point title |
Annual asthma exacerbation rate in patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils <300/uL | ||||||||||||
End point description |
Annual asthma exacerbation rate over the 48-week treatment period among benralizumab and placebo groups
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization through Study Week 48.
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Statistical analysis title |
Negative Binomial Model | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
222
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.4519 [15] | ||||||||||||
Method |
Negative binomial | ||||||||||||
Parameter type |
Rate Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.83
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.51 | ||||||||||||
upper limit |
1.35 | ||||||||||||
Notes [15] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Pre-bronchodilator FEV1 (L) Value for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils <300/uL | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline at Week 48 in Pre-bronchodilator FEV1 (L)
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
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Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
198
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0214 [16] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
0.12
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.02 | ||||||||||||
upper limit |
0.22 | ||||||||||||
Notes [16] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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End point title |
Change From Baseline at Week 48 in Total Asthma Symptom Score for patients on medium to high-dose ICS-LABA with uncontrolled asthma and baseline eosinophils <300/uL | ||||||||||||
End point description |
Daytime and nighttime symptoms are reported using a response scale ranging from 0 to 3 where 0 indicates no asthma symptoms. The total asthma symptom score is the sum of the daytime and nighttime scores and ranges from 0 to 6; a decrease in score indicates symptom improvement.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization through Study Week 48
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Statistical analysis title |
Mixed Effect Model Repeated Measurement | ||||||||||||
Comparison groups |
Benralizumab 30 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
195
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.1589 [17] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.21
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.51 | ||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||
Notes [17] - Nominal p-value. Not multiplicity protected by testing procedure. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug until last study visit
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Benra 30 mg
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Reporting group description |
Benralizumab administered subcutaneously | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Nov 2016 |
1. The SGRQ replaced the AQLQ(s)+12
2. Amended inclusion criteria #8, #13, and #14
3. Amended exclusion criteria #18, #19, #24, and #30
4. Updated text about visit dates and medication restrictions in Section 4, Table 1
5. In Section 7.6.1.1 (background medication), added “medium to high dose” for ICS, and revised duration for ICS-LABA treatment to at least 6 months prior to Visit 1 and during
the study
6. Removed the independent adjudication for asthma-related exacerbation
7. Removed the safety objective “Physical Examination” |
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25 Apr 2018 |
In Section 1.4, replaced “Approximately 834 patients will be randomised, among which at least 666 patients (333 patients/arm) patients will be recruited from China” with “Approximately 666 patients will be randomised, among which
approximately 534 patients (267 patients/arm) will be recruited from China.” Related changes to stratum language in Sections 3.3, 3.10.2, and 8.2 due to the patient sample size change.
The sample size justification was also updated. |
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17 Dec 2019 |
1. Amended inclusion criteria #3, #5, and #7
2. Added inclusion criteria #14 (“Pre-bronchodilator FEV1 of < 80% predicted [<90% predicted for patients aged
12 to 17 year] at Visit 2”) and #16 (“ACQ-6 score ≥ 1.5 at Visit 2”)
3. In Section 3.8.1 and Section 5.1.2, amended language about background medications and about withholding ICS-LABA therapy on the day of scheduled spirometry visits
4. New Section 3.10.5 (“withdrawal due to repeat exacerbations during screening”) was added
5. In Section 4, updated ACQ-6 assessment timing
6. In Section 6.3.3, SAE variables were added
7. In Section 7.6.1.1, adjusted language about
changing the ICS-LABA dose and
documentation |
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18 Dec 2020 |
1. In Sections 1.4 and 3.3, changed percentage of China patients from approximately 80% to at least 70%, and removed specific
regions
2. In Sections 3.9 and 7.4, removed the criteria of 2 consecutive doses IP missed for discontinuation; and added statement of how to deal with the cases of a patient missing
more than 2 doses within a calendar year, respectively
3. In Section 4.4, new wording added to give guidance on how the study could continue in the event of a serious disruption with details of mitigation that could be employed to ensure study continuity. Language in Appendix G was updated in a similar way
4. In Section 5.3.8, added language to include the possibility of patient testing performed during public health crisis
5. In Section 8.5, added additional analyses to address possible impact of study disruption
6. In Appendix D for anaphylaxis: definition, signs, symptoms and management introduction: changed the wording of
appropriate drugs at study sites and updated monitoring timeframe
7. In Appendix G: Changes Related to Mitigation of Study Disruptions Due to Cases of Civil Crisis, Natural Disaster, or
Public Health Crisis: new wording was added which gave guidance on how the study could continue in the event of a
serious disruption with details of mitigation that could be employed to ensure study continuity |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |