E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with CD20-positive relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma |
Patients ayant un lymphome non hodgkinien B agressif CD20 positif, réfractaire ou en rechute. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with non-Hodgkin lymphoma |
Patients ayant un lymphome non hodgkinien |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10029608 |
E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphomas unspecified histology aggressive |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the efficacy of Pixantrone with rituximab, ifosfamide and etoposide as measured by the overall metabolic response (OMR) rate after 2 cycles of treatment or at permanent treatment discontinuation, whichever occurs first. |
L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de la Pixantrone administrée avec l’association rituximab, ifosfamide et étoposide, mesuré par le taux de réponse métabolique globale (OMR) après 2 cycles de traitement ou à l’arrêt définitif du traitement, en fonction de ce qui surviendra en premier. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of Pixantrone with rituximab, ifosfamide and etoposideas measured by the response rates, PFS and OS
- To assess the safety of pixantrone with rituximab, ifosfamide and etoposide
- To assess the transformation rate from PMR into CMR at the end of treatment for patients in PMR after 2 cycles who have not received transplant
- To assess the feasibility of performing an autologous stem cell transplantation afterPixantrone with rituximab, ifosfamide and etoposide in patients who intend to undergo ASCT
- To assess the success of stem cell collection after treatment |
- Évaluer l’efficacité de la Pixantrone avec le rituximab, l’ifosfamide et l’étoposide mesurée par les taux de réponse PFS et OS
- Evaluer la sécurité de la pixantrone avec le rituximab, l’ifosfamide et l’étoposide
- Evaluer le taux de conversion d’une réponse métabolique partielle en une réponse métabolique complète à la fin du traitement pour les patients en réponse métabolique partielle après deux cycles qui n’ont pas été greffés
- Evaluer la faisabilité de faire une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques après un traitement par pixantrone administrée avec le rituximab, l’ifosfamide et l’étoposide chez des patients éligibles à une autogreffe
- Evaluer le taux de succès de la collecte de cellules souches hématopoïétiques après traitement
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1 - Histologically proven CD20+ aggressive non-Hodgkin lymphoma (diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), de novo or transformed DLBCL from previously low grade non-Hodgkin lymphoma or grade 3b follicular lymphoma) note previously treated with more than 2 lines of cytotoxic agents before transformation, as per the WHO 2016 criteria agents
2 - Relapsed or refractory disease, defined as follows:
a. Patients eligible for ASCT who failed to achieve a CR after at least one salvage therapy (eg, R-ICE, R-ESHAP, or R-DHAP), patients who were previously refractory to R-ICE (stable disease or progressive disease) are not eligible to the study).
b. Or patients in first relapse after ASCT
c. Or patients not eligible for ASCT who failed to achieve a CR after at least one prior treatment (and no more than 4 previous lines) or in relapse after at least one prior treatment (and no more than 4 previous lines).
3 - Age between 18 and 79 years included, at the time of informed consent signature
4 - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status under or equal to 2
5 - Subjects must have evaluable disease based on PET-CT scan
6 - Minimum life expectancy of 6 months
7 - Signed written informed consent
8 - Patient covered by any social security system
9 - Men must agree to use a barrier method of contraception during the treatment period and until 6 months after the last dose of chemotherapy
10 - Women of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception, such as oral contraceptives, intrauterine device, or barrier method of contraception during the treatment period and until 12 months after the last dose of chemotherapy
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1 - Patients atteints d’un lymphome B non hodgkinien agressif confirmé histologiquement (CD20+) (lymphome diffus à grandes cellules B de novo ou transformation d’un lymphome non hodgkinien de bas grade, ou lymphome folliculaire de grade 3b) non précédemment traité par deux lignes d'agents cytotoxiques avant transformation selon les critères de l’OMS de 2016
2 - Maladie réfractaire ou en rechute, selon la définition suivante :
a - Patients éligibles pour une autogreffe de cellules souches qui n’ont pas obtenu de réponse complète après au moins un traitement de rattrapage (i.e. R-ICE, R-ESHAP ou R-DHAP)
b - OU patients en première rechute après une autogreffe de cellules souches
c - OU patients non éligibles pour une autogreffe de cellules souches qui n’ont pas obtenu une réponse complète après au moins une ligne de traitement (et pas plus de quatre lignes de traitement), ou en rechute après au moins une ligne de traitement (et pas plus de quatre lignes de traitement).
3 - Age entre 18 et 79 ans inclus, au moment de la signature du consentement
4 - Indice de performance status ≤ 2 selon l’ECOG
5 - Patients devant avoir une maladie mesurable sur un TEP-TDM
6 - Espérance de vie au minimum de 6 mois
7 - Consentement écrit libre et éclairé signé
8 - Patient couvert par un système de sécurité sociale
9 - Les hommes doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière administration de la chimiothérapie
10 - Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace, comme un contraceptif oral, un dispositif intra-utérin ou une méthode mécanique de contraception pendant le traitement et jusqu’à 12mois après la dernière dose de la chimiothérapie |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1 - Any other histological type of lymphoma (Burkitt lymphoma, mantle-cell lymphoma…)
2- Any history of indolent NHL previously treated by more than 2 lines of cytotoxic agents before transformation
3 - Symptomatic central nervous system or meningeal involvement by the lymphoma
4 - Contraindication to any drug contained in the Pixantrone with rituximab, ifosfamide and etoposide regimen
5 - Treatment with any investigational drug within 28 days before the first study drug administration
6 - Any of the following lab abnormalities unless related to the lymphoma or bone marrow infiltration:
a. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.0 G/L
b. Platelet count < 100 G/L
c. Creatinine clearance < 40 mL/min for patients < 70 y, or creatinine clearance < 60 mL/min for patients ≥ 70 y., by MDRD method
d. Total bilirubin level > 1,5xULN
e. Serum AST/SGOT or ALT/SGPT > 2,5x ULN
7 - Known HIV positive
8 - Active hepatitis C (Positive HCV serology with positive PCR for HCV RNA)
9 - Active hepatitis B :
a. HBsAg positive
b. HBsAg negative, Ac anti-HBs positive and/or Ac anti-HBc positive (Patients who are seropositive due to a history of hepatitis B vaccine are eligible. Patients with Ac anti-HBs positive and/or Ac anti-HBc positive and no history of hepatitis B vaccine are eligible only if PCR for VHB DNA is negative)
10 - Cumulative dose of doxorubicine or equivalent > 450mg/m2
11 - Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% measured by echocardiography or isotopic method
12 - Congestive heart failure NYHA stage III or IV
13 - History of a myocardial infarction within 6 months prior to enrolment
14 - Pregnant or lactating females
15 - Prior history of other malignancies with the exception of non-melanoma skin tumors (basal cell or squamous cell carcinoma) or in situ cervical carcinoma unless the patient has been free of the disease for ≥ 3 years after curative treatment including surgical resection, chemotherapy or radiotherapy.
16 - Any serious active disease or co-morbid medical condition according to the investigator’s decision
17 - Adult person unabled to provide informed consent because of intellectual impairment, any serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness
18 - Use of any standard or experimental anti-cancer drug therapy within 28 days before the first study drug administration and any evolutive toxicity that could interfere with the assessment of the safety profile of the trial
19 - Use of corticosteroids prior to baseline PET-CT |
1 -Tout autre type histologique de lymphome (Lymphome de Burkitt, lymphome du manteau, …)
2 -Tout antécédent de lymphome non hodgkinien indolent précédemment traité par plus de 2 lignes d'agents cytotoxiques
3 - Symptômes évoquant un envahissement neuro-méningé
4 - Contre-indication à l’un des composants de la pixantrone, du rituximab, de l’ifosfamide et de l’étoposide
5 - Traitement avec un produit expérimental dans les 28 jours avant la première administration du traitement
6 -Toute anomalie biologique suivante, sauf si liée au lymphome ou à l’envahissement médullaire :
a -Neutrophiles < 1.0 G/l
b -Plaquettes < 100 G/L
c -Clairance de la créatinine < 40 mL/min pour les patients < 70 ans, ou clairance de la créatinine < 60 mL/min pour les patients ≥ 70 y, par la méthode MDRD.
d -Bilirubine totale > 1,5 x limite normale supérieure (LNS)
e -Alanine aminotransferase (ALT) et aspartate aminotransferase (AST) > 2,5x limite normale supérieure (LNS)
7 -Séropositivité au VIH connue (infection par le virus de l’immunodéficience humaine)
8 -Infection active par le virus de l’hépatite C (sérologie VHC positive avec ARN viral détectable)
9 -Infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) :
a -HBsAg positif
b -HBsAg négatif, anti-HBs positif et/ou anti-HBc positif (les patients qui sont séropositifs en raison d’une précédente vaccination contre l’hépatite B sont éligibles. Les patients avec anti-HBs positif et/ou anti-HBc positif et sans antécédent de vaccination contre l’hépatite B sont éligibles seulement si l’ADN du VHB est indétectable)
10 - Dose cumulée de doxorubicine (ou équivalent) > 450mg/m²
11 - Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45%
12 - Insuffisance cardiaque de grade II ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
13 - Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents l’inclusion
14 - Femmes enceintes ou allaitant
15 - Patients avec un antécédent d’un autre cancer, à l’exception d’un cancer cutané hors mélanome (carcinome baso-cellulaire ou épidermoïde) ou un cancer in situ du col de l’utérus sauf si le patient est en rémission depuis plus de 3 ans après le traitement, dont la résection, la chimiothérapie ou la radiothérapie
16 - Toute maladie grave active ou co-morbidité selon le jugement de l’investigateur
17 - Adulte dans l’incapacité de donner un consentement éclairé en raison d’une déficience intellectuelle, d'une affection médicale grave, d'une anomalie biologique ou d'une maladie psychiatrique
18 - Utilisation de traitement anti-cancéreux, standard ou expérimental, dans les 28 jours avant la première administration du traitement at toxicité évolutive qui pourrait interférer avec l'evaluation du profil de sécurité de l'étude
19 - Utilisation de corticostéroïdes avant le TEP-TDM de baseline |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the assessment of the Overall Metabolic Response (OMR) rate by local investigator based on PET-CT scan according to Lugano classification (Cheson B. et al, JCO 2014) |
Le critère principal d’efficacité est l’évaluation par l’investigateur local du taux de réponse métabolique globale (OMR) basé sur le TEP-TDM selon les critères de Lugano (Cheson B. et al, JCO 2014) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 2 cycles or at permanent treatment discontinuation, whichever occurs first. |
Après 2 cycles ou à l’arrêt définitif du traitement, en fonction de ce qui surviendra en premier. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Complete Metabolic Response (CMR) rate according to the local investigator
- OMR and CMR rate according to the central review
- OMR and CMR rate according to the local investigator
- PET results according to local investigator and central review
- Transformation rate from PMR into CMR
- Progression-free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- Rate of ASCT
- Rate of successful stem cell collection
- Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) |
- taux de CMR selon l'investigateur local
- taux d'OMR et de CMR selon la revue centralisée
- taux d'OMR et de CMR selon l'investigateur local
- résultats du TEP la revue centralisée
- taux de transformation de PMR en CMR
- survie sans progression (PFS)
- survie globale (OS)
- taux de réalisation d’une autogreffe de cellules souches
- taux de succès de collecte de cellules souches
- évènements indésirables et les évènements indésirables graves
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CMR rate :
- local investigator = after 2 cycles or at permanent treatment discontinuation (PTD) + timepoint of interest*/ EOT
- central review = after 2 cycles or PTD
OMR rate :
- central review = after 2 cycles or PTD
- local investigator = PTD or timepoint of interest*/EOT
PET results : after 2 cycles and EOT
Transformation rate from PMR into CMR : EOT for patients not eligible for ASCT
PFS, OS, Rate of ASCT, Rate of successful stem cell collection, AEs and SAEs: end of study
* Timepoint of interest :
- after 2 cycles for patients in CMR or PMR after 2 cycles eligible for ASCT
- after 6 cycles for patients in CMR or PMR after 2 cycles not eligible for ASCT
- after 2 cycles for patients who did not respond after 2 cycles
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taux de CMR
- investigateur : après 2 cycles ou à l’arrêt définitif du traitement (ADT) + point d'intérêt*/fin de traitement (FDT)
- revue centralisée : après 2 cycles ou ADT
taux de OMR
- revue centralisée : après 2 cycles ou ADT
- investigateur : ADT ou au point d'intérêt*/FDT
TEP : après 2 cycles et FDT
Taux de transformation de PMR en CMR : FDT pour les patients non éligibles à l'ASCT
PFS, OS, taux de réalisation d’une autogreffe de cellules souches, EI et EIG: fin d'étude
* Points d'intérêt:
- après 2 cycles pour les patients en CMR/PMR après 2 cycles éligibles pour l'ASCT
- après 6 cycles pour les patients en CMR/PMR après 2 cycles non éligibles pour l'ASCT
- après 2 cycles pour les patients qui ne répondent pas après 2 cycles |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 22 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |