| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma |
| Melanoma metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma, a type of skin cancer that spreads to other places in the body |
| Melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel que se extiende a otras partes del cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of LN-144 in patients with metastatic
melanoma using the objective response rate (ORR) |
| Evaluar la eficacia de LN-144 en pacientes con melanoma metastásico a través de la tasa de respuesta objetiva (TRO). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further evaluate efficacy of LN-144 in patients with metastatic
melanoma such as complete response (CR) rate, duration of response
(DOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and
overall survival (OS)
To characterize the safety profile of LN-144 in patients with metastatic
melanoma |
Evaluar en mayor profundidad la eficacia de LN-144 en pacientes con melanoma metastásico a través de, por ejemplo, la tasa de respuesta completa (RC), la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
Caracterizar el perfil de seguridad de LN-144 en pacientes con melanoma metastásico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Patients with unresectable metastatic melanoma (Stage IIIc or
Stage IV) who progressed following ≥1 line of prior systemic therapy, including immune checkpoint inhibitor (e.g., anti-PD-1), and if BRAF mutation-positive, after BRAF inhibitor systemic therapy
- At least one measurable target lesion as defined by RECIST version 1.1. Lesions in previously irradiated areas should not be selected as target lesion, unless treatment was >= 3 months prior, and there has been demonstrated progression in the lesion
- At least one resectable lesion to generate TILs of a minimum 1.5 cm in diameter post-resection
b. Patients must be >= 18 years and <= 70 years of age at the time of consent. Enrollment of patients > 70 years of age may be allowed after consultation with the Medical Monitor
c. Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, and estimated life expectancy of >=3 months
d. In the opinion of the Investigator, patient must be able to complete all study-required procedures
e. Patients of childbearing potential or their partners of childbearing potential must be willing to practice an approved method of birth control during treatment and for 4 months after receiving all protocol related therapy
f. Patients must have the following hematologic parameters:
• absolute neutrophil count (ANC) > 1000/mm3
• hemoglobin > 9.0 g/dL
• platelet count > 100,000/mm3
g. Patients must have adequate organ function:
- serum ALT/SGPT and AST/SGOT < 3 times the upper limit of normal ULN), patients with liver metastasis < 5 times ULN
- an estimated creatinine clearance (eCCr) >= 40 mL/min using the
Cockcroft Gault formula at Screening
- total bilirubin <= 2 mg/dL
o Patients with Gilbert's Syndrome must have a total bilirubin < 3 mg/dL
h. Patients must be seronegative for the HIV antibody, hepatitis B
antigen, and hepatitis C antibody or antigen
i. Patients must have recovered from all prior therapy-related AEs to Grade 1 or less (per CTCAE v4.03), except for alopecia or vitiligo, prior to enrollment (tumor resection)
- A minimal washout period of 4 weeks is required prior to
enrollment (tumor resection)
- Palliative radiation therapy is permitted between biopsy and
nonmyeloablative lymphodepletion if it does not involve lesions being selected as target or non-target lesions
- Patients may undergo pre-planned procedures if within 2-3 weeks prior to the start of nonmyeloablative lymphodepletion
j. Patients with documented Grade 2 or greater diarrhea or colitis as a result of previous treatment with immune checkpoint inhibitor(s) must have been asymptomatic for at least 6 months and/or had a normal colonoscopy post immune checkpoint inhibitor treatment by visual assessment, prior to start of nonmyeloablative lymphodepletion
k. Patients must have the ability to understand the requirements of the study, have provided written informed consent as evidenced by signature on an informed consent form (ICF) approved by an
Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC), and agree to abide by the study restrictions and return to the site for the required assessments
l. Patients have provided written for use and disclosure of
protected health information |
a. Pacientes con melanoma metastásico irresecable (estadio IIIc o IV) que presentaron progresión tras 1 línea o más de tratamiento sistémico previo, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., anti-PD-1) y, en caso de presencia de mutaciones en BRAF, después del tratamiento sistémico con inhibidores de BRAF.
-Al menos una lesión diana medible conforme a la definición de los criterios RECIST versión 1.1. Las lesiones en zonas previamente irradiadas no se deben seleccionar como lesiones diana, a menos que el tratamiento tuviera lugar, como mínimo, 3 meses antes y se haya demostrado la progresión de la lesión.
- Al menos una lesión resecable que tenga un mínimo de 1,5 cm de diámetro después de la resección para generar los LIT.
b. Pacientes de >= 18 años y <= 70 años de edad en el momento del consentimiento. Es posible incluir a pacientes de > 70 años de edad, previa consulta con el monitor médico.
c. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 y esperanza de vida estimada de >= 3 meses.
d. En opinión del investigador, capacidad para completar todos los procedimientos exigidos en el estudio.
e.Las pacientes, o las parejas de los pacientes, que tengan capacidad de concebir deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aprobado durante el tratamiento y en los 4 meses después de haber recibido todos los tratamientos relacionados con el protocolo.
f. Los pacientes deben presentar los siguientes parámetros hematológicos:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3
- Hemoglobina > 9,0 g/dl
- Recuento de plaquetas > 100 000/mm3
g. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:
- ALT/SGPT y AST/SGOT séricas < 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN); pacientes con metástasis hepáticas < 5 veces el LSN
- Aclaramiento de creatinina estimado (AcCrE) ≥ 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección
- Bilirrubina total <= 2 mg/dl
o Los pacientes con síndrome de Gilbert deben tener un valor de bilirrubina total < 3 mg/dl.
h. Pacientes con seronegatividad en las pruebas de detección de anticuerpos contra el VIH, del antígeno de la hepatitis B y de anticuerpos contra el VHC o del antígeno de la hepatitis C.
i. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los AA relacionados con los tratamientos previos hasta un grado 1 o inferior (según los CTCAE v4.03), excepto en los casos de alopecia o vitíligo, antes de la inclusión (resección del tumor).
- Se requiere un período de reposo farmacológico mínimo de 4 semanas antes de la inclusión (resección del tumor).
- Está permitida la radioterapia paliativa entre la biopsia y la linfodepleción no mieloablativa, siempre que no se administre en las lesiones seleccionadas como lesiones diana o no diana.
- Los pacientes pueden haberse sometido a una intervención programada previamente si ha tenido lugar 2-3 semanas antes del inicio de la linfodepleción no mieloablativa.
j. Los pacientes con diarrea o colitis de grado 2 o superior documentada y debida a un tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios deben haber permanecido asintomáticos durante al menos 6 meses o presentar una colonoscopia normal mediante evaluación visual después de dicho tratamiento, antes del inicio de la linfodepleción no mieloablativa.
k. Los pacientes deben tener la capacidad de entender los requisitos del estudio, haber otorgado el consentimiento informado por escrito constatado mediante la firma de un formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por un Comité de Ética de Investigación Clínica (CEIC), acatar las restricciones del estudio y acudir al centro para las evaluaciones requeridas.
l. Los pacientes han de dar su autorización por escrito para usar y revelar información médica protegida. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Patients with melanoma of uveal/ocular origin
b. Patients who have received prior cell transfer therapy that included a nonmyeloablative or myeloablative chemotherapy regimen (not applicable for patients in the retreatment Cohort 3)
c. Patients with symptomatic and/or untreated brain metastases (of any size and any number)
- Patients with definitively treated brain metastases, will be considered for enrollment after discussion with Medical Monitor, and must be stable for 2-4 weeks prior to the start of treatment nonmyeloablative lymphodepletion)
d. Patients who are pregnant or breastfeeding
e. Patients who are on a systemic steroid therapy at a dose of > 10 mg of prednisone or equivalent per day
- A short course of higher dose steroid therapy is allowed in cases of exacerbation of known disease or for treatments of new acute symptoms
f. Patients who have active medical illness(es) that in the opinion of the Investigator would pose increased risk for study participation, such as systemic infections requiring antibiotics, coagulation disorders or other active major medical illnesses of the cardiovascular, respiratory or immune system
g. Patients who have any form of primary immunodeficiency (such as Severe Combined Immunodeficiency Disease and AIDS)
h. Patients who have a history of severe immediate hypersensitivity reaction to cyclophosphamide, fludarabine, or IL-2
i. Patients who have a left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45% at Screening
j. Patients who have obstructive or restrictive pulmonary disease and have a documented FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) of ≤ 60%
k. Patients who have had another primary malignancy within the previous 3 years (with the exception of carcinoma in situ of the breast, cervix, or bladder, localized prostate cancer and non-melanoma skin cancer that has been adequately treated)
l. Patients with known allergic reaction to antibiotics of aminoglycoside group (i.e. streptomycin, gentamicin)
m. Patients who have been shown to be BRAF mutation positive (V600), but have not received prior systemic therapy with a BRAF-directed kinase inhibitor |
a. Pacientes con melanoma de origen uveal/ocular.
b. Pacientes que han recibido anteriormente tratamiento de transferencia celular, que incluye una pauta de quimioterapia mieloablativa o no mieloablativa (no aplicable a los pacientes de la cohorte 3 de retratamiento).
c. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas (de cualquier número y tamaño).
-Se considerará la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales definitivas tratadas, previa consulta con el monitor médico; los pacientes deben permanecer estables durante 2-4 semanas antes del inicio del tratamiento (linfodepleción no mieloablativa).
d. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
e. Pacientes en tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis > 10 mg de prednisona o equivalente al día.
-Se permite un tratamiento breve con dosis mayores de corticoesteroides en casos de exacerbación de una enfermedad conocida o para el tratamiento de síntomas agudos nuevos.
f. Pacientes con enfermedades activas que, en opinión del investigador, aumentarían el riesgo de la participación en el estudio, por ejemplo, infecciones sistémicas que precisen antibióticos, trastornos de la coagulación u otras enfermedades importantes activas del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario.
g. Pacientes con alguna forma de inmunodeficiencia primaria (como inmunodeficiencia combinada grave y SIDA).
h. Pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a ciclofosfamida, fludarabina o IL-2.
i. Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en la selección.
j. Pacientes con una enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y una FEVI (volumen espiratorio máximo en el primer segundo) documentado de ≤ 60 %.
k. Pacientes que hayan padecido otra neoplasia maligna primaria en los 3 años previos (excepto carcinoma in situ de mama, de cuello uterino o de vejiga, cáncer de próstata localizado y cáncer de piel distinto del melanoma que hayan sido debidamente tratados).
l. Pacientes con reacciones alérgicas conocidas a los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos (es decir, estreptomicina, gentamicina).
m. Pacientes con una mutación de BRAF (V600), pero que no han recibido tratamiento sistémico previo con un inhibidor de la cinasa BRAF. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After last patient in Cohort 2 reach the 6-month tumor assessment,
and final analysis at end of 2-year post-treatment follow up. |
| Después de que el último paciente en la Cohorte 2 alcance la evaluación tumoral de los 6 meses, y los análisis finales al final del seguimiento postratamiento de 2 años. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Complete response (CR) rate, duration of response (DOR), disease
control rate (DCR), progression free survival (PFS) and overall survival (OS) per RECIST 1.1 criteria by independent and Investigator review
Incidence, severity, seriousness, relationship to study treatment,
and characteristics of treatment-emergent AEs (TEAEs), including AEs leading to early discontinuation from treatment or withdrawal from the study, and AEs resulting in deaths |
Tasa de respuesta completa (RC), duración de la respuesta (DR), tasa de control de la enfermedad (TCE), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) por los criterios recist 1.1 por revisión independiente y del investigador.
Incidencia, severidad, seriedad, relación con el tratamiento del estudio y características de los EAs emergentes con el tratamiento ( EAETs), incluyendo EAs que lleven a la discontinuación del tratamiento o a la retirada del estudio, y los EAs que resulten en muertes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After last patient in Cohort 2 reach the 6-month tumor assessment,
and final analysis at end of 2-year post-treatment follow up. |
| Después de que el último paciente en la Cohorte 2 alcance la evaluación tumoral de los 6 meses, y los análisis finales al final del seguimiento postratamiento de 2 años. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Three years from last patient receiving last dose of adjuvant IL-2 or
end of study (EOS) visit |
| Tres años desde que el último paciente reciba la última dosis adyuvante de IL-2 o desde la visita de final de estudio (FE) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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