| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma |
| Melanoma metastatico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma, a type of skin cancer that spreads to other places in the body |
| Melanoma avanzato, un tipo di tumore della pelle che si diffonde in altre zone del corpo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10027480 |
| E.1.2 | Term | Metastatic malignant melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of LN-144 in patients with metastatic melanoma using the ORR as assessed by the Investigator per RECIST 1.1 |
| Esaminare l’efficacia di LN-144 in pazienti con melanoma metastatico utilizzando il tasso di risposta obiettiva (ORR) come valutato dallo Sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy endpoints of duration of response (DOR), disease control rate (DCR), and progression free survival (PFS) as assessed by the Investigator per RECIST 1.1
- To further evaluate efficacy of LN-144 therapy in patients with metastatic melanoma by assessing ORR, DOR, DCR, and PFS as assessed by the Independent Review Committee (IRC) per RECIST 1.1
- To evaluate overall survival (OS)
- To characterize the safety profile of LN-144 in patients with metastatic melanoma |
- Esaminare gli endpoint di efficacia di durata della risposta (DOR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) come valutati dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1
- Esaminare ulteriormente l’efficacia della terapia con LN-144 nei pazienti con melanoma metastatico valutando ORR, DOR, DCR e PFS come valutati dal Comitato di revisione indipendente (IRC) secondo i criteri RECIST 1.1
- Valutare la sopravvivenza complessiva (OS)
- Caratterizzare il profilo di sicurezza della terapia con LN-144 in pazienti con melanoma metastatico |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Patients with unresectable or metastatic melanoma (Stage IIIc or
Stage IV) who progressed following = 1 lines of prior systemic
therapy, including immune checkpoint inhibitor (eg, anti-PD-1), and
if BRAF mutation-positive, after BRAF inhibitor systemic therapy.
Patients must have no other therapy options that are expected to have
significant benefit in the opinion of the Investigator and must have:
• At least 1 measurable target lesion, as defined by RECIST 1.1.
Lesions in previously irradiated areas should not be selected as
target lesion, unless treatment was = 3 months prior, and there
has been demonstrated disease progression in the lesion
• At least 1 resectable target lesion to generate TIL of a minimum
1.5 cm in diameter post-resection; surgical removal with minimal
morbidity (defined as any procedure for which expected
hospitalization is = 3 days)
b. Patients must be = 18 years and = 70 years of age at the time of
consent. Enrollment of patients > 70 years of age may be allowed
after consultation with the Medical Monitor
c. Patients must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status of 0 or 1 and an estimated life expectancy of
= 3 months
d. In the opinion of the Investigator, patient must be able to complete all
study-required procedures
e. Patients of childbearing potential or their partners of childbearing
potential must be willing to practice an approved method of birth
control during treatment and for 12 months after receiving last
protocol-related therapy
Approved methods of birth control are as follows:
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal birth
control associated with inhibition of ovulation: oral; intravaginal;
transdermal
• Progestogen-only hormonal birth control associated with
inhibition of ovulation: oral; injectable; implantable
• Intrauterine device (IUD)
• Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner
• True sexual abstinence when this is in line with the preferred and
usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (eg, calendar
ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) is not
acceptable.
f. Patients must have the following hematologic parameters:
• Absolute neutrophil count (ANC) = 1000/mm3
• Hemoglobin = 9.0 g/dL
• Platelet count = 100,000/mm3
g. Patients must have adequate organ function:
• Serum alanine transaminase (ALT)/ serum glutamic-pyruvic
transaminase (SGPT) and aspartate transaminase (AST)/serum
glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) = 3 times the upper limit of normal [ULN]), patients with liver metastasis = 5 times
ULN
• An estimated creatinine clearance (eClCr) = 40 mL/min using the
Cockcroft-Gault formula at Screening
• Total bilirubin = 2 mg/dL
o Patients with Gilbert’s syndrome must have a total
bilirubin = 3 mg/dL
h. Patients must be seronegative for the human immunodeficiency virus
(HIV) antibody, hepatitis B antigens, and hepatitis C antibody or
antigen
i. Patients must have recovered from all prior therapy-related adverse
events (AEs) to = Grade 1 (per Common Terminology Criteria for
Adverse Events [CTCAE] v4.03), except for alopecia or vitiligo,
prior to enrollment (tumor resection), with a washout period from
prior anticancer therapy(ies) to the start of planned NMA-LD of a
minimum duration detailed as follows:
• Targeted therapy: prior targeted therapy with a MEK/BRAF or
other-directed agent, is allowed provided the washout period is a
= 21 days or 5 half-lives, whichever is longer prior to the start of
NMA-LD
• Chemotherapy: adjuvant, neoadjuvant or definitive
chemotherapy/ chemoradiation is allowed provided the washout
period is = 21 days or 5 half-lives, whichever is longer prior to
the start of NMA-LD
[..see full criteria in synopsis and protocol] |
a. Pazienti con melanoma metastatico o non resecabile (Stadio IIIc o Stadio IV) che hanno mostrato progressione dopo =1 precedente linea di terapia sistemica, compresi inibitori del checkpoint immunologico (per es., agenti anti-proteina di morte cellulare programmata 1 [anti-PD-1]) e, in caso di positività a mutazioni nel gene della proteina B-Raf [BRAF]), dopo terapia sistemica con inibitori di BRAF. I pazienti non devono avere altre opzioni terapeutiche che si prevede abbiano un beneficio significativo secondo il parere dello sperimentatore e devono avere:
• Almeno una lesione target misurabile definita secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni in aree precedentemente irradiate non devono essere selezionate come lesioni target, a meno che il trattamento non risalga a =3 mesi prima e a condizione che sia stata dimostrata la progressione della malattia nella lesione
• Almeno 1 lesione target resecabile per generare TIL di almeno 1,5 cm di diametro post-resezione; rimozione chirurgica con morbilità minima (definita come qualsiasi procedura per la quale si preveda un ricovero in ospedale di =3 giorni)
b. I pazienti devono avere un’età =18 anni e =70 anni al momento del consenso. Possono essere arruolati pazienti di età >70 anni previa consultazione con il responsabile del monitoraggio medico
c. I pazienti devono avere uno stato di validità di 0 o 1 secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) (Appendice 3) e un’aspettativa di vita stimata di =3 mesi
d. In base al parere dello sperimentatore, il paziente deve essere in grado di completare tutte le procedure richieste dallo studio
e. I pazienti in età fertile o le rispettive compagne in età fertile devono essere disposti ad adottare un metodo contraccettivo approvato durante il trattamento e nei 12 mesi successivi all’ultima terapia correlata al protocollo
I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progesterone) associata all’inibizione dell’ovulazione: orale, intravaginale, transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all’inibizione dell’ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Compagno vasectomizzato
• Astinenza sessuale effettiva, se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica non è accettabile.
f. I pazienti devono presentare i seguenti parametri ematologici:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1000/mm3
• Emoglobina =9,0 g/dl
• Conta piastrinica =100.000/mm3
g. I pazienti devono presentare una funzione d’organo adeguata:
• Alanina aminotransferasi sierica (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) e aspartato transaminasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) =3 volta il limite superiore alla norma (ULN); pazienti con metastasi epatica =5 volte l’ULN
• Clearance della creatinina stimata (eClCr) =40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault allo screening
• Bilirubina totale =2 mg/dl
o I pazienti con sindrome di Gilbert devono avere una bilirubina totale =3 mg/ml
h. I pazienti devono essere sieronegativi per gli anticorpi anti-virus dell’immunodeficienza umana (HIV), per gli antigeni dell’epatite B e per l’anticorpo o antigene dell’epatite C
i. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (EA) correlati alla precedente terapia a grado =1 (secondo i Criteri di terminologia comuni per gli eventi avversi [CTCAE] v4.03), ad eccezione di alopecia o vitiligine, prima dell’arruolamento (resezione tumorale), con un periodo di washout dalla/e precedente/i terapia/e antitumorale/i all’inizio della NMA-LD programmata della durata minima specificata di seguito:
[..vedere criteri completi nel protocollo o nella sinossi] |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Patients with melanoma of uveal/ocular origin
b. Patients who have received an organ allograft or prior cell transfer
therapy that included a nonmyeloablative or myeloablative
chemotherapy regimen (not applicable for patients in the retreatment
Cohort 3)
c. Patients with symptomatic and/or untreated brain metastases (of any
size and any number)
• Patients with definitively treated brain metastases may be
considered for enrollment after discussion with the Medical
Monitor, and must be stable for = 2 weeks prior to the start of
NMA-LD
d. Patients who are pregnant or breastfeeding
e. Patients who are on a systemic steroid therapy at a dose of > 10 mg
of prednisone or equivalent per day
• A short course of higher-dose steroid therapy is allowed in cases
of exacerbation of known disease or for treatments of new acute
symptoms
f. Patients who have active medical illness(es) that in the opinion of the
Investigator would pose increased risk for study participation that
may include active systemic infections, such as syphilis, or any other
infections requiring antibiotics, coagulation disorders, or other active
major medical illnesses of the cardiovascular, respiratory, or immune
system
g. Patients who have any form of primary immunodeficiency (such as
severe combined immunodeficiency disease [SCID] or acquired
immunodeficiency syndrome [AIDS])
h. Patients who have a history of hypersensitivity to any component or
excipient of the TIL therapy and other study drugs:
• NMA-LD (cyclophosphamide, mesna, and fludarabine)
• IL-2
• Antibiotics of the aminoglycoside group (ie, streptomycin,
gentamicin)
• Any component of the TIL infusion product formulation
including dimethyl sulfoxide [DMSO], human serum albumin
[HSA], IL-2, and dextran-40
i. Patients who have a left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%
or New York Heart Association (NYHA) functional classification
> Class 1 at Screening. All patients must have echocardiogram
(ECHO) or multiple gated acquisition scan (MUGA) at Screening.
For patients = 60 years or patients who have a history of ischemic
heart disease, chest pain, or clinically significant atrial and/or
ventricular arrhythmias, a cardiac stress tests must be performed
showing LVEF =45%, and if any wall movement abnormalities,
they must be reversible.
j. Patients who have obstructive or restrictive pulmonary disease and
have a documented FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) of = 60%
k. Patients who have had another primary malignancy within the
previous 3 years (with the exception of carcinoma in situ of the
breast, cervix, or bladder, localized prostate cancer and nonmelanoma
skin cancer that has been adequately treated)
l. Patients who have been shown to be BRAF mutation positive (V600),
but have not received prior systemic therapy with a BRAF-directed
kinase inhibitor
m. Patients who have received a live or attenuated vaccine within
28 days of the start of NMA-LD
n. Patients whose cancer requires immediate attention or who would
otherwise suffer a disadvantage by participating in this trial
o. Patients protected by the following constraints:
• Hospitalized persons without consent or persons deprived of
liberty because of a judiciary or administrative decision
• Adult persons with a legal protection measure or persons who
cannot express their consent
• Patients in emergency situations who cannot consent to
participate in the trial |
a. Pazienti con dimostrata positività alla mutazione BRAF (V600), ma che non hanno ricevuto precedente terapia sistemica con un inibitore BRAF da solo o in combinazione con un inibitore MEK
b. Pazienti che hanno ricevuto un allotrapianto d’organo o una precedente terapia di trasferimento cellulare
c. Pazienti con melanoma di origine uveale/oculare
d. Pazienti che presentano un’anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente di LN-144 o altri farmaci dello studio:
• Regime precondizionante NMA-LD (ciclofosfamide, mesna e fludarabina)
• Antibiotici (ABX) del gruppo degli amminoglicosidi (ovvero, streptomicina, gentamicina); eccetto coloro che sono negativi al test cutaneo di ipersensibilità alla gentamicina
• Qualsiasi componente della formulazione del prodotto di infusione LN-144, compresi dimetilsulfossido (DMSO), albumina sierica umana (HSA), IL-2 e destrano-40
e. Pazienti con metastasi (di qualsiasi dimensione e quantità) sintomatiche e/o non trattate
• I pazienti con metastasi cerebrali definitivamente trattate possono essere presi in considerazione per l’arruolamento e devono risultare stabili per =14 giorni prima dell’inizio del regime precondizionante NMA-LD
f. Pazienti che assumono una terapia steroidea sistemica cronica per qualsiasi motivo
g. Pazienti che presentano uno o più disturbi clinici in fase attiva che metterebbero a rischio la partecipazione allo studio, tra cui infezioni sistemiche attive, che richiedano l’uso di ABX sistemici, disturbi della coagulazione o altri disturbi clinici maggiori del sistema cardiovascolare, respiratorio o immunitario in fase attiva
h. Pazienti che presentano emorragia = grado 2 entro i 14 giorni precedenti all’arruolamento (resezione tumorale)
i. Pazienti che sono sieropositivi a qualsiasi delle seguenti:
• Anticorpi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV)-1 o HIV-2
• Antigene dell’epatite B (HBsAg) , anticorpo del virus dell'epatite B (anti-HBc Ab) o anticorpo del virus dell’epatite C (HCV Ab); i pazienti con infezioni da epatite acute o croniche possono essere arruolati se il carico virale non è rilevabile mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR) con/senza trattamento attivo
• Sifilide (test di reazione rapida della reagina plasmatica [RPR] o test del laboratorio di ricerca delle malattie veneree [VDRL])
• Titolo anticorpale del citomegalovirus (CMV) e virus Epstein-Barr (EBV) indicante infezione attiva
• Sierologia positiva al virus dell’herpes simplex (HSV)-1 e HSV-2
o I pazienti che sono positivi all’immunoglobulina M (IgM) di HSV dovranno ricevere un trattamento adeguato e diventare negativi a IgM prima di iniziare il regime precondizionante NMA-LD
k. Pazienti affetti da qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad esempio, immunodeficienza combinata grave [SCID] e sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS])
[etc..vedere sinossi in italiano] |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) as assessed by the Investigator per RECIST 1.1 criteria |
| Tasso di risposta obiettiva come stabilito dallo Sperimentatore secondo I criteri RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After last patient in Cohort 2 reach the 6-month tumor assessment, and final analysis at end of 2-year post-treatment follow up. |
| Dopo che l'ultimo paziente nella Coore 2 ha raggiunto la valutazione del tumore al mese 6 e dopo le analisi finali di follow up alla fine dei due anni post-trattamento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• DOR, DCR and PFS per RECIST 1.1, as assessed by the BIRC
• ORR, DOR, DCR and PFS per RECIST 1.1, as assessed by the Investigator
• Overall survival (OS)
• Incidence, severity, seriousness, relationship to study treatment, and characteristics of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including
AEs leading to early discontinuation from treatment or withdrawal from the Assessment Period, and AEs resulting in deaths |
• DOR, DCR e PFS secondo RECIST 1.1, come stabilito dal BIRC
• ORR, DOR, DCR e PFS secondo RECIST 1.1, come stabilito dallo Sperimentatore
• Sopravvivenza libera da progressione (OS)
• Incidenza, gravità, serietà, relazione con il trattamento in studio e caratteristiche degli eventi avversi emergenti dal trattamento, inclusi gli eventi avversi che portano ad interruzione anticipata del trattamento o al ritiro dal periodo di valutazione e gli eventi avversi che portino a decesso. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 6 weeks for 6 months, then every 3 months for a maximum of 54 months;
OS: Time Frame: Until death or up to 60 months; adverse events: Time Frame: Maximum 60 months |
Ogni 6 settimane per 6 mesi, poi ogni 3 mesi fino a un massimo di 54 mesi;
OS: Lasso di tempo: fino al decesso o fino a 60 mesi; eventi avversi: Lasso di tempo: massimo 60 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Three years from last patient receiving last dose of adjuvant IL-2 or end of study (EOS) visit. |
| Tre anni da che l'ultimo paziente ha ricevuto l'ultima dose di adiuvante IL-2 o dopo la visita di fine studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
