| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Polycythemia Vera (PV) |
| Policitemia Vera |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Polycythemia Vera is a blood disorder in which your bone marrow makes
too many red blood cells. |
| La policitemia vera ¿ un disturbo del sangue per cui il midollo osseo produce troppi globuli rossi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036061 |
| E.1.2 | Term | Polycythemia vera |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of idasanutlin monotherapy in patients without
prior ruxolitinib exposure with Hydroxyurea (HU) resistant/intolerant
PV:
- For patients with splenomegaly at baseline using composite response criteria
- For patients without splenomegaly at baseline by Hct control without phlebotomy .
-For all patients (with and without splenomegaly) by Hct control without phlebotomy. |
Valutare l¿efficacia di idasanutlin in monoterapia in pz affetti da PV resistente/intollerante all¿idrossiurea (HU) non precedentemente esposti a ruxolitinib:
-Nei pz con splenomegalia al basale mediante criteri di risposta composita
-Nei pazienti senza splenomegalia al basale soltanto mediante controllo dell¿Hct senza salasso
-In tutti i pazienti (con e senza splenomegalia) controllo dell' ematocrito senza salasso
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To evaluate the efficacy of idasanutlin using modified ELN hematologic response criteria in patients with baseline splenomegaly, patients without baseline splenomegaly and in patients with and without splenomegaly
¿ To evaluate the efficacy of idasanutlin in PV patients irrespective of ruxolitinib exposure using:
- Composite responce criteria for patients with splenomegaly at baseline
- Hct control w/o phlebotomy in patients w/o splenomegaly or all patients
¿ To evaluate the efficacy of idasanutlin in patients who had prior exposure to ruxolitinib (with and w/o splenomegaly)
¿ To evaluate the safety of idasanutlin in PV patients
¿ To characterize the PK parameters of idasanutlin and M4 metabolite in PV patients
¿ To evaluate the effect of treatment with idasanutlin on the symptoms of PV, physical function, health status/QoL, and change in condition in all enrolled patients, as well as in those with and w/o baseline splenomegaly |
| Efficac. idasanutlin monoterapia sec. criteriELN modificati di risposta ematolog. nei pz senza preced. esposiz. al ruxolitinib con splenomegalia al basale,quelli senza splenomegalia al basale e nella popolaz. tot. con/senza splenomegalia. Efficac. idasanutlin in pz con PV indipendent. dall¿esposizione a ruxolitinib:nei pz con splenomeg. al basale mediante criteri risposta composita, nei pz senza splenomeg. al basale mediante controllo Hct senza salasso. In tutti i pz (con/senza splenomeg.)con controllo dell¿Hct senza salasso. Sicurez. idasanutlin monoterapia in pz con precedente esposiz. al ruxolitinib (con/ senza splenomeg.).Sicurezza di idassanutlin in monoterap. in pz con PV resistenti o intolleranti alla idrossiurea (HU).Caratterizz. PK di idasanutlin e metabolita M4 in pz affetti da PV resist./intoll. HU. Valutaz. effetto tratt. con idasanutlin su sintomi di PV, funz. fisica, stato gen. di salute QoL e cambiamento malattia in tutti i pz arruolati nonch¿ quelli con/senz.splenom. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Adults > 18 years of age.
- There must be documentation that the patient has met the revised 2016 WHO criteria for the diagnosis of polycythemia vera.
- Hematocrit at the screening and initiation of idasanutlin > 40%.
- Phlebotomy-dependent patients with splenomegaly by magnetic
resonance imaging (MRI) or computerized tomography (CT) imaging (=
450 cm3) or without splenomegaly (< 450 cm3, unpalpable, or prior
splenectomy).
- Resistance to/intolerance to hydroxyurea according to modified ELN
criteria.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0
to 1.
- Patients must be willing to submit the blood sampling and bone
marrow sampling for the PK and pharmacodynamic analyses and
exploratory biomarkers.
- Adequate hepatic and renal function.
- For women of childbearing potential: agreement to use non-hormonal contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 6 weeks after the last dose
of idasanutlin.
- For men: Agreement to use contraceptive measures, and agreement to refrain
from donating sperm during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of idasanutlin. |
-Adulti di età >18 anni.
-Soddisfacimento documentato dei criteri OMS (Organizzazione mondiale della sanità) per la diagnosi di policitemia vera, secondo l’edizione rivista del 2016.
-Ematocrito allo screening all’inizio del trattamento con idasanutlin >40%.
-Pazienti salasso-dipendenti con splenomegalia alla risonanza magnetica (RM) o alla tomografia computerizzata (TC) (>=450 cm3) o senza splenomegalia (<450 cm3, impalpabile o precedente splenectomia).
-Resistenza / intolleranza all’HU secondo criteri ELN modificati
-Performance status secondo l’ECOG da 0 a 1.
-Acconsentire alla raccolta dei campioni di sangue e midollo osseo per le analisi PK e farmacodinamiche e Biomarcatori esplorativi.
-Adeguata funzionalità epatica e renale
-Per le donne in età fertile: consenso ad adottare metodi contraccettivi non ormonali che garantiscano un tasso di insuccesso <1% all’anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di idasanutlin.
-Pazienti di sesso maschile: Consenso ad adottare metodi contraccettivi, nonché consenso ad astenersi dalla donazione del seme, durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di idasanutlin.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Meets the criteria for post PV MF as defined by the International
Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment
(IWG-MRT).
- Blast phase disease (>20% blasts in the marrow or peripheral blood).
- Clinically-significant thrombosis within 3 months of screening.
- Patients who must receive CYP2C8 inhibitors, substrates and inducers,
strong CYP3A4 inducers, or OATP1B1/3 substrates while on study. These
must be discontinued 7 days (inhibitors and substrates) or 14 days
(inducers) prior to start of study medication.
- Patients previously treated with MDM2 antagonist therapies or
patients receiving interferon-alpha, anagrelide, or ruxolitinib within 28
days or 5 half-lives, or HU within 1 day, or patients receiving any other
cytoreductive or investigational agents within 28 days or 5 half-lives of
initial dose. Aspirin is permitted per treatment guidelines for PV unless
medically contraindicated.
- Patients with evidence of electrolyte imbalance such as hypokalemia,
hyperkalemia, hypocalcemia, hypercalcemia, hypomagnesemia, and
hypermagnesemia of Grade > 1 intensity, as per NCI CTCAE, version 4.0
prior to dosing on Cycle 1 Day 1. Treatment for correction of electrolyte
imbalances is permitted to meet eligibility.
- Neutrophil count < 1.5 × 10^9/L prior to dosing on Cycle 1 Day 1.
- Platelet count = 150 × 10^9/L prior to dosing on Cycle 1 Day 1.
- Women who are pregnant or breastfeeding.
- Ongoing serious non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
- History of major organ transplant.
- Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to hepatitis, concurrent malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results, hepatitis A, B, and C, human immunodeficiency
virus (HIV)-positive, ongoing or active infection, clinically significant
cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV),
symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris,
ventricular arrhythmia, or psychiatric illness/social situations that would
limit compliance with study requirements.
- Patients with active GI conditions (Crohn's disease, ulcerative colitis, diverticulosis associated colitis, and Behçet's disease).
- Clinically significant toxicity (other than alopecia) from prior therapy that has not resolved to Grade <= 1 (according to the NCI CTCAE, v4.0) prior to Day 1 Cycle 1. |
1. Soddisfacimento dei criteri IWG-MRT (International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) per la mielofibrosi post-policitemia vera (PV MF).
2. Malattia in fase blastica (> 20% di blasti nel midollo o nel sangue periferico).
3. Trombosi clinicamente significativa entro 3 mesi dallo screening.
4. Pazienti che nel corso dello studio dovranno sottoporsi a inibitori, substrati e induttori di CYP2C8, a potenti induttori di CYP3A4 o a substrati di OATP1B1/3. Il trattamento con questi agenti dovrà essere interrotto 7 giorni (inibitori e substrati) o 14 giorni (induttori) prima dell’inizio della terapia con il farmaco in studio.
5. Pazienti pretrattati con terapie a base di antagonisti di MDM2 o sottoposti al trattamento con interferone alfa, anagrelide o ruxolitinib entro 28 giorni o 5 emivite (o con HU entro 1 giorno) dalla somministrazione della dose iniziale, oppure pazienti trattati con qualsiasi altro agente citoriduttivo o sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite dalla somministrazione della dose iniziale. Salvo laddove controindicato dal punto di vista medico, è ammesso l’uso di aspirina in base alle linee guida terapeutiche per la PV.
6. Pazienti con evidenza di squilibrio elettrolitico come ipo-/iperkaliemia, ipo-/ipercalcemia e ipo-/ipermagnesemia di intensità di grado > 1 secondo i criteri NCI CTCAE, versione 4.0 prima della somministrazione il Giorno 1 del Ciclo 1.
Al fine di soddisfare i criteri di idoneità, è ammesso il trattamento per la correzione degli squilibri elettrolitici.
7. Conta dei neutrofili < 1,5 x 10 alla 9/l prima della somministrazione il Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Conta piastrinica < =150 x 10 alla 9/l prima della somministrazione il Giorno 1 del Ciclo 1.
9. Donne in gravidanza o allattamento.
10. Ferita grave in atto che non va incontro a guarigione, ulcera o frattura ossea.
11. Anamnesi positiva per trapianto d’organo maggiore.
12. Malattia intercorrente non controllata, ivi incluse, a mero titolo esemplificativo, neoplasia maligna concomitante che potrebbe influire sulla compliance al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, epatite A, B e C, positività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), infezione in corso o attiva, cardiopatia clinicamente significativa (di classe III o IV secondo i criteri della New York Heart Association), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia ventricolare o patologia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l’osservanza dei requisiti dello studio.
13. Pazienti affetti da malattie GI attive (morbo di Crohn, colite ulcerosa, diverticolosi associata a colite e malattia di Behçet).
14. Tossicità clinicamente significativa (diversa dall'alopecia) da precedente terapia che
non si sono risolte al Grado = 1 (secondo NCI CTCAE, v4.0) prima del giorno 1 del ciclo 1
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Composite response at Week 32 (Hct control without phlebotomy and > 35% decrease in spleen size by imaging at Week 32) for patients with
splenomegaly at baseline.
2. Hct control with freedom from phlebotomy at Week 32 in patients without splenomegaly at baseline and in all patients (with and without splenomegaly). |
1 Risposta composita alla settimana 32 nei pazienti con splenomegalia al basale (controllo dell’Hct senza salasso e riduzione del volume della milza >= 35% alla settimana 32 alle indagini radiologiche)
2 Controllo dell’Hct nei pazienti senza splenomegalia al basale, e i tutti i pazienti (con o senza splenomefgalia) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2 Week 32 |
| 1-2 alla settimana 32 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Response using modified ELN response criteria (CHR, PHR, NR, PD) at Week 32 for ruxolitinib na¿ve patients and all patients irrespective of prior ruxolitinib exposure.
2. Duration of response, including proportion of patients with durable response lasting at least 12 week.
3. Composite response at Week 32 for patients with splenomegaly at baseline and Hct control at Week 32 in patients without splenomegaly and in all patients (with and without splenomegaly) at baseline irrespective of prior ruxolitinib exposure.
4. Hct control in patients who had prior ruxolitinib exposure.
5. Clinical safety laboratory tests (hematology, clinical chemistry, urinalysis, pregnancy testing)
6. Incidence, nature and severity of AEs graded according to the NCI CTCAE v4.0
7. Incidence and severity of AEs, including targeted AEs.
8. Incidence of ECOG PS, ECG, vital signs abnormalities
9. Concomitant medication
10. Maximum serum concentration observed (Cmax)
11. Trough concentration (Ctrough)
12. Time of maximum concentration observed (tmax)
13. Clearance (CL)
14. Apparent clearance (CL/F)
15. Volume or apparent volume of distribution (Vdss/F)
16. Area under the curve (AUC)
17. Half-life (t1/2)
18. Mean and mean change from baseline in MPN symptom assessment
form total symptom score (MPN-SAF TSS)
19. Mean and mean change from baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire¿Core 30 (EORTC QLQ-C30)
20. Mean and distribution of responses at each assessment of Patient Global Impression of Change (PGIC) scale.
|
1 Risposta valutata mediante i criteri ELN modificati di risposta ematologica( Risposta ematologica completa, Risposta ematologica parziale, Progressione della malattia) alla settimana 32 per pz non precedentemente esposti a ruxolitinib e tutti i pz indipendentemente dall¿esposizione a ruxolitinib.
2 Durata della risposta, compresa la percentuale di pazienti con risposta durevole di almeno 12 settimane.
3 Risposta composita alla settimana 32 nei pazienti con splenomegalia al basale e controllo dell¿Hct alla settimana 32 nei pazienti senza
splenomegalia e in tutti i pazienti (con/senza splenomegalia) al basale indipendentemente dall¿esposizione a ruxolitinib.
4 Controllo dell' Hct in pazienti con precedente esposizione al ruxolitinib.
5 Esami clinici di laboratorio relativi alla sicurezza (esami ematologici e di chimica clinica, analisi delle urine, test di gravidanza)
6 Incidenza, natura e severit¿ degli eventi avversi (AE) secondo i criteri NCI CTCAE v4.0
7 Incidenza e severit¿ degli AE, compresi AE mirati
8 Incidenza anomalie: Performance status secondo l¿Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), elettrocardiogramma (ECG),
segni vitali
9 Medicinali Concomitanti
10 Concentrazione massima (Cmax)
11 concentrazione di valle (Ctrough)
12 tempo di picco (tmax)
13 Clearance (CL)
14 clearance apparente (CL/F)
15 volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss)
16 area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC)
17 emivita (t1/2)
18 Media e variazione media dal basale in Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score (MPNSAF
TSS)
19 Media e variazione media dal basale in Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) della European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC)
20 Media e distribuzione delle risposte ad ogni valutazione della Scala Patient Global Impression of Change (PGIC)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-4. Week 32
5-9. Up to 2 years
10-17. Day 1, Day 2, Day 5 of Cycle 1
18-19. Day 1 of Cycle 1, Cycle 2, Cycle 3, Day 28 of Cycle 5, Week 32, end
of study (2 years) or 28 days post last dose
20. Day 1 of Cycle 2, Cycle 3, Day 28 of Cycle 5, Week 32, end of study (2
years) or 28 days post last dose. |
1-4. settimana 32
5-9. Fino a 2 anni
10-17. giorno 1, giorno 2, giorno 5 ciclo 1
18-19. giorno 1 ciclo 1, ciclo 2, ciclo 3, giorno 28 ciclo 5, settimana 32, fine studio (2 anni) o 28 giorni dopo l'ultima dose
20. giorno 1 ciclo 2, ciclo 3, giorno 28 ciclo 5, settimana 32, fine studio (2 anni) o 28 giorni dopo l'ultima dose. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date when the last data point
from the last patient is received, up to 28 days post final dose.
The end of study for each patient is defined as 2 years post initial dose.
Due to the exploratory nature of this clinical study, its conduct can be
discontinued at any time at the discretion of the Sponsor. This will not
constitute a premature termination of the study. |
La fine dello studio coincider¿ con la data di ricezione dell¿ultima osservazione relativa all¿ultimo paziente, ossia, secondo le previsioni, fino a 28 giorni dopo la somministrazione della dose finale.
La fine dello studio (EOS) per ogni paziente avr¿ luogo 2 anni dopo la somministrazione della dose iniziale. A causa della sua natura esplorativa, lo studio potr¿ essere interrotto in qualsiasi momento a discrezione dello sponsor . Questo non costituir¿ un termine prematuro dello studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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