| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| broncopneumopatia cronica ostruttiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| COPD is a lung disease that makes it hard to breathe. It is caused by damage to the lungs over many years, usually from smoking. |
| La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una patologia polmonare che rende difficile respirare. È causata di solito dal fumo di sigaretta che nel corso di molti anni provoca danno ai polmoni. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053582 |
| E.1.2 | Term | Bronchopneumopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10009033 |
| E.1.2 | Term | Chronic obstructive pulmonary disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess efficacy of the investigational vaccine as compared to the placebo control with respect to the rate of moderate and severe acute exacerbations of COPD (AECOPDs). |
| Valutare l’efficacia del vaccino sperimentale rispetto al gruppo di controllo con placebo per quanto riguarda il tasso di EABPCO moderate e severe |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To describe the safety and reactogenicity of the investigational vaccine.
• To assess efficacy of the investigational vaccine as compared to the placebo control with respect to the rate of all AECOPDs and by severity (i.e. mild, moderate or severe).
• To assess efficacy of the investigational vaccine as compared to the placebo control with respect to the rate of all AECOPDs and by severity (i.e. mild, moderate or severe) associated with NTHi and/or Mcat detected by polymerase chain reaction (PCR).
• To evaluate the humoral immunogenicity of the investigational vaccine.
• To evaluate the cellular immunogenicity of the investigational vaccine. |
• Descrivere sicurezza e reattogenicità del vaccino sperimentale.
• Valutare l’efficacia del vaccino sperimentale rispetto al gruppo di controllo con placebo per quanto riguarda il tasso complessivo di comparsa di tutte le EABPCO e per gravità (cioè lieve, moderata o grave).
• Valutare l’efficacia del vaccino sperimentale, rispetto al gruppo di controllo con placebo, per quanto riguarda il tasso complessivo di comparsa di tutte le EABPCO e per gravità (cioè lieve, moderata o grave) associate con NTHi e/o Mcat rilevati tramite PCR.
• Valutare l’immunogenicità umorale del vaccino sperimentale.
• Valutare l’immunogenicità cellulare del vaccino sperimentale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Subjects who, in the opinion of the investigator, can and will comply with the requirements of the protocol (e.g. electronic Diary Card completion, number of blood draws, sputum sampling, pre- and post-bronchodilator spirometry, return for follow-up visits).
• Written informed consent obtained from the subject prior to performing any study specific procedure.
• A male or female between, and including, 40 and 80 years of age at the time of the first vaccination.
• Confirmed diagnosis of COPD (based on post-bronchodilator spirometry) with forced expiratory volume in 1 second (FEV1) over forced vital capacity (FVC) ratio (FEV1/FVC) < 0.7, AND FEV1 < 80% predicted (GOLD 2, 3 and 4).
• Current or former smoker with a cigarette smoking history of = 10 pack-years.
• Stable COPD patient* with documented history** (e.g. medical record verification) of at least 1 moderate or severe AECOPD within the 12 months before Screening.
* Patient for whom the last episode of AECOPD is resolved for at least 30 days at the time of first vaccination.
** A documented history of a COPD exacerbation (e.g. medical record verification) is a medical record of worsening COPD symptoms that required systemic/oral corticosteroids and/or antibiotics (for a moderate exacerbation) or hospitalization (for a severe exacerbation). Prior use of antibiotics alone does not qualify as an exacerbation history unless the use was associated with treatment of worsening symptoms of COPD, such as increased dyspnea, sputum volume, or sputum purulence (color). Subject verbal reports are not acceptable.
• Capable of complying with the daily electronic Diary Card completion throughout the study period, according to investigator’s judgement at Visit 1.
• Female subjects of non-childbearing potential may be enrolled in the study.
- Non-childbearing potential is defined as pre-menarche, current bilateral tubal ligation or occlusion, hysterectomy, bilateral ovariectomy or post-menopause.
• Female subjects of childbearing potential may be enrolled in the study, if the subject:
- has practiced adequate contraception for 30 days prior to vaccination, and
- has a negative pregnancy test on the day of vaccination, and
- has agreed to continue adequate contraception during the entire treatment period and for 2 months after completion of the vaccination series. |
• Soggetti che secondo il giudizio dello Sperimentatore, possono e rispetteranno le richieste del protocollo (per es. compilazione scheda diario elettronica, numero di prelievi di sangue, campioni di espettorato, spirometria pre-post broncodilatatore, ritornare per le visite di follow-up).
• Ottenimento consenso informato scritto dal soggetto prima di effettuare qualsiasi procedura dello studio.
• Soggetto di sesso maschile o femminile, d’età compresa tra 40 e 80 anni al momento della prima vaccinazione.
• Diagnosi confermata di BPCO (basata su spirometria post-broncodilatatore) con un rapporto FEV1 / FVC < 0.7 e FEV1 < 80% del predetto (GOLD 2, 3 and 4).
• Fumatore attivo o ex fumatore con un’anamnesi di fumo di sigaretta = 10 pacchetti-anno
•Pazienti con BPCO* stabile con storia documentata** (per es. verificabile dalla cartella clinica) di almeno 1 EABPCO moderata o grave nei 12 mesi precedenti la visita di screening.
* Paziente per il quale l'ultimo episodio di EABPCO è stato risolto da almeno 30 giorni al momento della prima vaccinazione.
** Storia documentata di un'esacerbazione di BPCO (ad es. verificabile dalla cartella clinica) è un referto medico dove è riportato il peggioramento dei sintomi della BPCO che richiedono corticosteroidi sistemici/orali e/o antibiotici (per esacerbazione moderata) o ospedalizzazione (per esacerbazione grave). L’uso precedente dei soli antibiotici non si qualifica come anamnesi di una esacerbazione, a meno che il loro l’utilizzo fosse associato con il trattamento del peggioramento dei sintomi della BPCO, quali aumento della dispnea, volume dell'espettorato o purulenza dell’espettorato (colore). Non è accettabile che tali eventi vengano riportati verbalmente dai soggetti.
•Soggetti in grado di garantire il completamento della Scheda Diario Elettronica giornaliera, durante il periodo di studio, secondo il giudizio dello Sperimentatore alla visita 1.
•Donne non potenzialmente fertili possono essere arruolate nello studio.
- Soggetto potenzialmente non fertile è definito come pre-menarca, attuale legatura bilaterale delle tube o occlusione tubarica, ovariectomia bilaterale o post-menopausa.
• Donne potenzialmente fertili possono essere arruolate nello studio, se:
- Hanno utilizzato un metodo contraccettivo adeguato per 30 giorni prima della vaccinazione, e
- Hanno un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno della vaccinazione, e
- Sono d’accordo a continuare un‘adeguata contraccezione durante il periodo di trattamento e per 2 mesi dopo la conclusione della serie di vaccinazioni.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Use of any investigational or non-registered product (drug or vaccine) other than the study vaccine during the period starting 30 days before the first dose of study vaccine (Day -29 to Day 1), or planned use during the study period.
• Any medical condition that in the judgment of the investigator would make intramuscular injection unsafe.
• Administration of immunoglobulins or any blood products within the 3 months preceding the first dose of study vaccine or planned administration during the study period.
• Any confirmed or suspected immunosuppressive or immunodeficient condition, based on medical history and physical examination (no laboratory testing required).
• Planned administration/ administration of a vaccine not foreseen by the study protocol in the period starting 30 days before the first dose and ending 30 days after the last dose of vaccine, with the exception of any influenza or pneumococcal vaccine which may be administered =15 days preceding or following any study vaccine dose.
• Concurrently participating in another clinical study, at any time during the study period, in which the subject has been or will be exposed to an investigational or a non-investigational vaccine/product (pharmaceutical product or device).
• Chronic administration (defined as more than 14 days in total) of immunosuppressants or other immune-modifying drugs during the period starting six months prior to the first vaccine dose (e.g. methotrexate).
• Administration of systemic corticosteroids (prednisone =10 mg/day, or equivalent) within the 30 days before first vaccination.
- Subjects who received systemic corticosteroids within this period may be enrolled at a later date if enrolment is still open.
- Inhaled and topical steroids are allowed.
• Administration of systemic antibiotics within the 30 days before first vaccination.
- Subjects who received systemic antibiotics within this period may be enrolled at a later date if enrolment is still open.
• Chronic use of antibiotics for prevention of AECOPD (e.g. azithromycin).
• Acute disease and/or fever at the time of first vaccination.
- Fever is defined as temperature >=37.5°C/99.5°F. The preferred location for measuring temperature in this study will be the oral cavity or the axilla.
- Subjects with a minor illness (such as mild diarrhoea, mild upper respiratory infection) without fever may be enrolled at the discretion of the investigator.
• Oxygen therapy: Use of long-term oxygen therapy (LTOT) described as resting oxygen therapy >3L/min (Oxygen use =3L/min flow is not exclusionary).
• Planned lung transplantation.
• Lung resection: Subjects with planned lung volume reduction surgery during the study or within the 12 months prior to first vaccination.
• Diagnosis of a-1 antitrypsin deficiency as the underlying cause of COPD.
• Diagnosed with a respiratory disorder other than COPD at time of enrolment (such as sarcoidosis, active tuberculosis, clinically significant bronchiectasis, lung fibrosis, pulmonary embolism, pneumothorax, current diagnosis of asthma in the opinion of the investigator), or chest X-ray/ CT scan revealing evidence of clinically significant abnormalities not believed to be due to the presence of COPD. Subjects with allergic rhinitis do not need to be excluded and may be enrolled at the discretion of the investigator.
• History of immune-mediated disease other than COPD.
• Previous vaccination with any vaccine containing NTHi and/ or Mcat antigens.
• History of any reaction or hypersensitivity likely to be exacerbated by any component of the vaccines and/ or the bronchodilator used for spirometry assessment during the study.
• Contraindication for spirometry testing (such as recent eye surgery, recent thoracic or abdominal surgery procedures, unstable cardiovascular status, recent myocardial infection or pulmonary embolism). |
• Uso di prodotti sperimentali o non registrati (farmaco o vaccino), ad eccezione del vaccino in studio, nei 30 giorni prima della prima dose del vaccino dello studio (Giorno -29 a Giorno 1), o previsione di utilizzo durante lo studio.
• Qualsiasi condizione medica che a giudizio dello Sperimentatore possa rendere pericolosa la somministrazione intramuscolare.
• Somministrazione di immunoglobuline e/o prodotti ematici nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del vaccino in studio, o somministrazione pianificata durante lo studio.
• Qualsiasi condizione immunosuppressiva o immunideficiente confermata o sospetta, sulla base della storia medica e dell’esame fisico.
• Pianificazione/ somministrazione di un vaccino non previsto dallo studio nel periodo compreso fra i 30 giorni precedenti e i 30 successivi alla prima somministrazione del vaccino in studio, ad eccezione di qualsiasi vaccino per l’influenza e lo pneumococco che potranno essere somministrati =15 giorni prima o dopo ogni dose di vaccino dello studio.
• Partecipazione contemporanea ad altri studi clinici, in qualsiasi momento durante lo studio, che esponga o possa esporre il soggetto ad un vaccino o ad un farmaco o ad un dispositivo medico, sia sperimentali che non.
• Somministrazione cronica (definita come > 14 giorni in totale) di farmaci immunosoppressivi o immunomodulatori nei 6 mesi che precedono la prima vaccinazione dello studio (per es. Metotrexate).
• Somministrazione di corticosteroidi sistemici (prednisone =10 mg/giorno o equivalente) nei 30 giorni precedenti la prima vaccinazione.
- Soggetti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici nell’arco di questo periodo potranno essere arruolati in un secondo momento se l’arruolamento sarà ancora aperto.
- Permessi steroidi inalatori e topici.
• Somministrazione di antibiotici sistemici nei 30 giorni che precedono la prima vaccinazione.
- I soggetti che hanno ricevuto antibiotici sistemici entro questo periodo potranno essere arruolati in un secondo momento.
• Uso cronico di antibiotici per la prevenzione delle EABPCO (per es. Azitromicina)
• Malattia acuta e/o febbre al momento della prima vaccinazione.
- La febbre è una temperatura =37.5 °C. Sede preferenziale per misurare la temperatura cavità orale o sotto l’ascella.
- Soggetti con malattia minore (come diarrea lieve, lieve infezione respiratoria superiore) senza febbre possono essere arruolati a discrezione dello Sperimentatore.
• Ossigenoterapia: uso di ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) con flusso a riposo > 3 l/min (uso di ossigeno = 3 l/min non rappresentano un criterio di esclusione).
• Trapianto di polmone programmato.
• Resezione polmonare: intervento chirurgico previsto durante lo studio o effettuato nei 12 mesi precedenti la prima vaccinazione
• Diagnosi del deficit di a-1 antitripsina come causa della BPCO.
• Diagnosi di una malattia polmonare diversa dalla BPCO al momento dell’arruolamento, o radiografia/TAC del torace rivela evidenza di anomalie clinicamente significative che non si credono dovute alla presenza della BPCO. I soggetti con rinite allergica non sono esclusi e possono essere arruolati a discrezione dello Sperimentatore.
• Storia di malattia immuno-mediata oltre alla BPCO.
• Precedente vaccinazione con qualsiasi vaccino contenente gli antigeni NTHi e/o Mcat.
• Storia di qualsiasi reazione o ipersensibilità potenzialmente aggravata da qualsiasi componente dei vaccini e/o del broncodilatatore utilizzato per la valutazione dell’esame spirometrico durante lo studio.
• Controindicazione ad effettuare la spirometria |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of moderate and severe AECOPD (any cause). |
| Tasso di EABPCO moderate e gravi (qualsiasi causa). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From 1 month post-Dose 2 up to study end at Day 451. |
| Da un mese dopo la dose 2 fino alla fine dello studio al giorno 451. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1) Occurrence of each solicited local adverse event (AE). 2) Occurrence of each solicited general AE. 3) Occurrence of any unsolicited AE. 4) Occurrence of any potential immune-mediated disease (pIMD). 5) Occurrence of any serious adverse event (SAE). 6) Incidence rate of moderate and severe AECOPD cases in vaccinated and control subjects. 7) Incidence rate of all AECOPD cases in vaccinated and control subjects. 8) Incidence rate of all AECOPD cases in vaccinated and control subjects by severity. 9) Time to first moderate or severe AECOPD. 10) Time to first AECOPD of any severity. 11) Time to first AECOPD, by severity. 12) Duration of moderate and severe AECOPDs. 13) Duration of AECOPDs of any severity. 14) Duration of AECOPDs, by severity. 15) Rate of NTHi-associated and/ or Mcat-associated moderate and severe AECOPD. 16) Rate of NTHi-associated and/ or Mcat-associated any severity AECOPD. 17) Rate of NTHi-associated and/ or Mcat-associated AECOPD, by severity. 18) Time to first moderate or severe NTHi-associated and/ or Mcatassociated AECOPD. 19) Time to first NTHi-associated and/or Mcat-associated AECOPD of any severity. 20) Time to first NTHi-associated and/or Mcat-associated AECOPD, by severity. 21) Duration of moderate and severe NTHi-associated and Mcatassociated AECOPD. 22) Duration of NTHi-associated and/or Mcat-associated AECOPDs of any severity. 23) Duration of NTHi-associated and/or Mcat-associated AECOPD, by severity. 24) Anti-PD, anti-PE, anti-PilA and anti-UspA2 total IgG antibody concentrations as measured by ELISA, in all subjects. 25) NTHi-specific and Mcat- specific cell-mediated immune re-sponses as measured by flow cytometry ICS (frequency of specific CD4+ Tcells expressing two or more markers, such as interleukin (IL)-2, IL-13, IL-17, interferon gamma (IFN-¿), tumour necrosis factor alpha (TNF-a), and CD40 ligand (CD40L), in a sub-cohort of subjects. |
| 1)Comparsa di ogni Evento Avverso (EA) locale atteso 2)Comparsa di ogni Evento Avverso (EA) generale atteso 3)Comparsa di ogni Evento Avverso (EA) non atteso 4)Comparsa di qualsiasi pIMD (potenziale malattia immuno-mediata) 5)Comparsa di qualsiasi Evento Avverso Serio (SAE) 6)Tasso di EABPCO moderata e grave, nei soggetti vaccinati e nei soggetti del gruppo di controllo 7)Tasso di tutte le EABPCO nei soggetti vaccinati e nei soggetti del gruppo di controllo 8)o Tasso di tutte le EABPCO suddivise per gravità nei soggetti vaccinati e nei soggetti del gruppo di controllo 9)Tempo alla prima EABPCO moderata o grave.10)Tempo alla prima EABPCO di qualsiasi grado di gravità.11)Tempo alla prima EABPCO per grado di gravità.12)Durata delle EABPCO moderate e severe. 13)Durata delle EABPCO di qualsiasi grado di gravità.14)Durata delle EABPCO, per grado di gravità.15)Tasso di EABPCO moderata e grave associate a NTHI e/o Mcat. 16)Tasso di EABPCO di qualsiasi grado di gravità associate a NTHI e/o Mcat.17)Tasso di EABPCO associate a NTHI e/o Mcat per grado di gravità.18)Tempo alla prima EABPCO moderata o grave associata a NTHi e/o Mcat. 19)Tempo alla prima EABPCO di qualsiasi gravità associata a NTHi e/o Mcat. 20) Tempo alla prima EABPCO per grado di gravità associata a NTHi e/o Mcat. 21) Durata delle EABPCO moderata e grave associate a NTHI e/o Mcat. 22)Durata delle EABPCO di qualsiasi grado di gravità associate a NTHI e/o Mcat. 23)Durata delle EABPCO per grado di gravità associate a NTHI e/o Mcat. 24) Concentrazione degli anticorpi IgG totali anti-PD, anti-PE, anti-PilA e anti-UspA2 25) Risposta immunitaria cellulo-mediata NTHi- e Mcat-specifica misurata con citometria a flusso ICS [frequenza di specifiche cellule T CD4+ che esprimono due o più marcatori, come l’interleuchina IL-2, IL-13, IL-17, interferone gamma (IFN-¿), fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-a), e il legando CD40 (CD40L)] |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) and 2) During the 7-day follow-up period (Days 1-7) after each vaccination 3) During the 30-day follow-up period (Days 1-30) after each vaccination. 4) and 5) From first vaccination (Day 1) up to Study end, at Day 451. 6), 7) and 8) During 3, 6 and 9 months observation starting 1 month post-Dose 2. 9), 10), 11), 12), 13), 14), 18), 19), 20), 21), 22) and 23) Up to Study end, at Day 451. 15), 16) and 17) Over a period starting 1 month post-Dose 2 and lasting for 1 year. 24) at Day 1, Day 31, Day 61, Day 91, Day 271 and at Day 451 25) at Day 1, Day 91, Day 271 and at Day 451 |
| 1) e 2)durante il periodo di follow up di 7 giorni dopo ciascuna vaccinazione (Giorni 1 - 7) 3)durante il periodo di follow up di 30 giorni dopo ciascuna vaccinazione (Giorno 1 -30) 4)e 5)dalla prima vaccinazione fino alla conclusione dello studio 6), 7)e8)durante 3, 6, e 9 mesi di osservazione a partire dal mese successivo alla Dose 2. 9), 10), 11), 12), 13), 14), 18), 19), 20), 21), 22) e 23)fino alla fine dello Studio al giorno 451. 15), 16) e 17) dal primo mese dopo la Dose 2 e per un anno. 24) al Giorno 1, Giorno 31, Giorno 61, Giorno 91, Giorno 271 e a Giorno 451. 25)al Giorno 1, Giorno 91, Giorno 271 e al Giorno 451. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Humoral and cell mediated immunogenicity |
| Immunogenicità cellulo mediata e umorale |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| osservatore in cieco |
| observer blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last testing results released of samples collected up to Visit 8 (Day 451). |
| Ultimo risultato dei test effettuati su campioni raccolti fino alla visita 8 (giorno 451) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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