| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Sickle cell anaemia is a serious inherited blood disorder where the red blood cells, which carry oxygen around the body, develop abnormally and become rigid and shaped like a crescent (or sickle).. |
| Sickle Cell Disease (anemia Falciforme) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Sickle cell anaemia is a serious inherited blood disorder where the red blood cells, which carry oxygen around the body, develop abnormally and become rigid and shaped like a crescent (or sickle). |
| Anemia falciforme è un grave disturbo ematico ereditario in cui i globuli rossi che trasportano ossigeno nel corpo si sviluppano in modo anomalo e diventano rigidi e a forma di mezzaluna o falce |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040644 |
| E.1.2 | Term | Sickle cell disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effect of voxelotor compared to placebo on the TCD time-averaged mean of the maximum velocity (TAMMV) arterial cerebral blood flow at 24 weeks in SCD participants = 2 to < 15 years of age with conditional (170 to < 200 cm/sec) TCD flow velocity. |
| L’obiettivo primario è valutare l’effetto di voxelotor rispetto al placebo sulla media ponderata per il tempo della velocità massima (TAMMV) del flusso ematico cerebrale arterioso nel doppler trascranico (TCD) a 24 settimane nei partecipanti con anemia falciforme (AF) con età compresa tra 2 e <15 anni con velocità di flusso al TCD condizionale (da 170 a <200 cm/sec).. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to evaluate the effects of voxelotor compared to placebo on:
- Change in TCD flow velocity at Week 48 and Week 96
- Conversion of TCD category from conditional to abnormal
- Reversion of TCD category from conditional to normal
- Proportion of participants with TCD response
- Change in Hb over time
- Change in clinical measures of hemolysis |
Gli obiettivi secondari includono la valutazione degli effetti di voxelotor rispetto al placebo su:
- Variazione nella velocità di flusso al TCD alla Settimana 48 e Settimana 96
- Conversione della categoria TCD da condizionale ad anormale
- Reversione della categoria TCD da condizionale a normale
- Percentuale di partecipanti con risposta TCD
- Variazione temporale nei livelli di Hb
- Variazione nelle misure cliniche dell’emolisi |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 2 to <15 years at the time of informed caregiver/legal guardian
consent
2. Male or female study participants with SCA (HbSS, HbSß0 thalassemia
genotype) a. Documentation of SCA genotype is required and may be based on
documented history of laboratory testing or must be confirmed by laboratory testing during screening
3. TCD TAMMV arterial cerebral blood flow = 170 to < 200cm/sec during the Screening Period
4. Hb = 5.5 and = 10.5 g/dL during screening
5. Participant is in stable clinical condition with stable Hb level near their usual baseline as determined by the investigator
6. For participants taking HU, the dose of HU (mg/kg) must be stable for at least 90 days prior to signing the informed consent form (ICF) and/or assent form, and with no anticipated need for dose adjustments (other than weight based). For participants not taking HU, no anticipated need for initiation of HU in the opinion of the Investigator
7. Adequate venous access, in the opinion of the Investigator, to permit monitoring of blood variables including laboratory safety variables and collection of PK samples
8. Ability to undergo TCD assessment without sedation
9. If sexually active and female, must agree to abstain from sexual intercourse or to use a highly effective method of contraception throughout the study period and for 30 days after discontinuation of study drug. If sexually active and male, must agree to abstain from
sexual intercourse or willing to use barrier methods of contraception throughout the study period and for 30 days after discontinuation of study drug.
10. Females of child-bearing potential are required to have a negative pregnancy test before the administration of study drug.
11. Written informed parental/guardian consent and participant assent (where applicable) has been obtained per IRB/EC policy and requirements, consistent with ICH guidelines. |
1. Età compresa tra 2 e <15 anni al momento del consenso informato fornito dal
caregiver/tutore legale
2. Partecipanti allo studio di sesso maschile o femminile con AF (genotipo della talassemia
HbSS, HbSß0) a. La documentazione del genotipo dell’AF è necessaria e può basarsi sull’anamnesi documentata di analisi di laboratorio o deve essere confermata da analisi di laboratorio svolte durante lo screening
3. TAMMV del flusso ematico cerebrale arterioso al TCD compreso tra 170 e <200 cm/sec durante il Periodo di screening
4. Hb = 5,5 e = 10,5 g/dl durante lo screening
5. Il partecipante è in condizioni cliniche stabili con livello di Hb stabile, prossimo al suo
livello basale abituale, come determinato dallo sperimentatore
6. Per i partecipanti che assumono idrossiurea (HU), la dose di HU (mg/kg) deve essere stabile per almeno i 90 giorni precedenti la firma del modulo di consenso informato (ICF) e/o il modulo di assenso e senza necessità prevista di adeguamenti della dose (diversi da quelli basati sul peso). Per i partecipanti che non assumono HU, non si prevede la necessità dell’avvio dell’HU secondo il parere dello sperimentatore
7. Adeguato accesso venoso, a giudizio dello sperimentatore, per consentire
il monitoraggio delle variabili ematiche, comprese le variabili di sicurezza di laboratorio e
la raccolta di campioni per la farmacocinetica (PK)
8. Capacità di sottoporsi a valutazione tramite TCD senza sedazione
9. Se sessualmente attivi e di sesso femminile, accettare di astenersi da rapporti sessuali
o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per i 30 giorni successivi l’interruzione del farmaco dello studio; se sessualmente attivi e di sesso maschile, devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi di barriera per tutto il periodo dello studio e per i 30 giorni successivi l’interruzione del farmaco dello studio
10. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza prima della somministrazione del farmaco dello studio
11. Il consenso informato scritto per genitori/tutore e l’assenso del partecipante
(ove applicabile) sono stati ottenuti, come da politica e requisiti del comitato etico (CE), coerentemente con le linee guida del Consiglio internazionale sull’armonizzazione (ICH) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Body weight < 5kg at the screening visit
2. Hospitalization for VOC or acute chest syndrome (ACS) within the 14
days prior to execution of informed consent/assent
3. More than 10 VOCs within the past 12 months that required
hospitalization, emergency room, or clinic visit
4. Stroke resulting in focal neurological deficit; previous silent infarcts
are permitted.
5. Known history or findings suggestive of significant cerebral
vasculopathy (eg, moyamoya or significant vasculopathy)
6. History of seizure disorder
7. Has been treated with erythropoietin or other hematopoietic growth
factors within 28 days of signing informed consent/assent or if, in the
opinion of the Investigator, there is an anticipated need for such agents
during the study
8. RBC transfusion therapy (also termed chronic, prophylactic, or
preventative transfusion) or has received an RBC transfusion or
exchange transfusion for any reason within 90 days of signing the
informed consent/assent
9. Planned initiation of HU prior to the completion of study participation
10. Severe renal dysfunction (estimated glomerular filtration rate
[eGFR]< 30 mL/min/1.73 m2 by Schwartz formula)
11. Alanine aminotransferase (ALT) > 4× upper limit of normal (ULN) for
age
12. History of unstable or deteriorating cardiac or pulmonary disease
within 6 months prior to consent including severe or unstable pulmonary
hypertension
13. Clinically significant bacterial, fungal, parasitic, or viral infection
currently requiring or will require therapy.
a. Participants with acute bacterial infection requiring antibiotic use
should delay screening until the course of antibiotic therapy has been
completed and the infection has resolved, in the opinion of the
investigator.
14. Known active hepatitis A, B, or C or human immunodeficiency virus
(HIV)-positive.
15. Positive test indicative of active malaria infection at screening (Malaria test to be performed only if there is suspicion of active malaria
infection).
16. Any condition affecting drug absorption, such as major surgery
involving the stomach or small intestine (prior cholecystectomy is
acceptable)
17. History of malignancy within the past 2 years prior to treatment Day
1 requiring chemotherapy and/or radiation (with the exception of local
therapy for non-melanoma skin malignancy)
18. Received an investigational drug within 30 days or 5 half-lives,
whichever is longer, of the parent/legal guardian signing the ICF
19. Parent or legal guardian/participants are unlikely to comply with the
study procedures
20. Other medical, psychological, or addictive condition that, in the
opinion of the Investigator, would: confound or interfere with evaluation
of safety, efficacy, and/or PK of the investigational drug; prevent
compliance with the study protocol; preclude informed consent; or,
render the participant, parent, or caretaker unable/unlikely to
comply with the study procedures
21. Use of herbal medications (eg, St. John's Wort), sensitive CYP3A4
substrates with a narrow therapeutic index, strong CYP3A4 inhibitors, or
fluconazole. |
1. Peso corporeo <5 kg alla visita di screening
2. Ricovero per crisi vaso-occlusiva (CVO) o sindrome toracica acuta (ACS) entro i 14
giorni precedenti l’esecuzione del consenso/assenso informato
3. Più di 10 CVO negli ultimi 12 mesi che hanno richiesto il ricovero, il pronto soccorso o una visita in clinica
4. Ictus con conseguente deficit neurologico focale; sono consentiti infarti silenti pregressi
5. Anamnesi nota o risultati suggerenti una significativa vasculopatia cerebrale (ad es., Moyamoya o vasculopatia significativa)
6. Anamnesi di disturbo convulsivo
7. Precedente trattamento con eritropoietina o altri fattori di crescita ematopoietica
entro 28 giorni dalla firma del consenso/assenso informato o se, secondo il parere dello sperimentatore, esiste una necessità prevista dell’uso di tali agenti durante lo studio
8. Terapia trasfusionale con eritrociti (RBC) (denominata anche terapia cronica, profilattica o preventiva) o ha ricevuto una trasfusione di RBC o una trasfusione di scambio per qualsiasi motivo entro 90 giorni dalla firma del consenso/assenso informato
9. Inizio programmato dell’HU prima del completamento della partecipazione allo studio
10. Disfunzione renale grave (tasso di filtrazione glomerulare stimato
[eGFR] <30 ml/min/1,73 m2 secondo la formula di Schwartz)
11. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) >4 volte il limite superiore della norma (ULN) in base all’età
12. Anamnesi di malattia cardiaca o polmonare instabile o in peggioramento
entro 6 mesi prima del consenso, compresa l’ipertensione polmonare grave o instabile
13. Infezione batterica, fungina, parassitaria o virale clinicamente significativa che attualmente richiede o richiederà una terapia a. I partecipanti con infezione batterica acuta che richiedono l’uso di antibiotici devono ritardare lo screening fino a quando il ciclo di terapia antibiotica non sia stato completato e l’infezione si è risolta, secondo il parere dello sperimentatore
14. Positività attiva nota da virus dell’epatite A, B o C o dell’immunodeficienza umana (HIV)
15. Test positivo indicativo di infezione attiva da malaria allo screening
(test per la malaria da eseguire solo in caso di sospetto di infezione da malaria attiva)
16. Qualsiasi condizione che influisca sull’assorbimento del farmaco, come un intervento chirurgico maggiore che coinvolge lo stomaco o l’intestino tenue (una precedente colecistectomia è accettabile)
17. Anamnesi di malignità negli ultimi 2 anni precedenti il Giorno 1 del trattamento che richiede chemioterapia e/o irradiazione (a eccezione della terapia locale per malignità cutanea non melanomatosa)
18. Aver ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite,
a seconda di quale sia il periodo più lungo, del genitore/tutore legale che firma l’ICF
19. Il genitore o il tutore legale/partecipante non sono probabilmente in grado di attenersi alle procedure dello studio
20. Altra condizione medica, psicologica o di dipendenza che, secondo il
parere dello Sperimentatore, potrebbe: confondere o interferire con la valutazione
della sicurezza, dell’efficacia e/o della PK del farmaco sperimentale; prevenire
la conformità al protocollo dello studio; precludere il consenso informato; oppure
rendere il partecipante, il genitore o il caregiver incapace o probabilmente non in grado di
attenersi alle procedure dello studio
21. Uso di farmaci a base di erbe (ad es., l’erba di S. Giovanni), substrati sensibili del CYP3A4 con un basso indice terapeutico, forti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the change from Baseline at 24 weeks in TAMMV arterial cerebral blood flow, as measured by TCD. |
L’endpoint di efficacia primario è la variazione rispetto al basale dopo 24 settimane nella
TAMMV del flusso sanguigno cerebrale arterioso, misurata mediante TCD. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from Baseline at 24 weeks in TAMMV arterial cerebral blood flow, as measured by TCD. |
| Variazione rispetto al basale a 24 settimane nella TAMMV del flusso sanguigno cerebrale arterioso, misurata mediante TCD. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from Baseline in TCD flow velocity at Week 48 and Week 96
- Incidence of conversion to abnormal TCD flow velocity (= 200 cm/sec)
over 24, 48, and 96 weeks
- Incidence of reversion to normal TCD flow velocity (<170 cm/sec) over
24, 48, and 96 weeks
- Proportion of participants with TCD flow velocity reduction = 15
cm/sec at Week 24, Week 48, and Week 96
- Change in Hb from Baseline at Week 24, Week 48, and Week 96
- Change in clinical measures of hemolysis (unconjugated bilirubin, %
reticulocyte, absolute reticulocyte, and lactate dehydrogenase [LDH])
from Baseline at Week 24, Week 48, and Week 96 |
- Variazione dal basale nella velocità di flusso al TCD alla Settimana 48 e Settimana 96
- Incidenza della conversione ad anormale della velocità di flusso al TCD (= 200 cm/sec)
nell’arco di 24, 48 e 96 settimane
- Incidenza di reversione a normale della velocità di flusso al TCD (<170 cm/sec) nell’arco di
24, 48 e 96 settimane
- Percentuale di partecipanti con una riduzione della velocità di flusso al TCD pari a 15
cm/sec alla Settimana 24, Settimana 48 e Settimana 96
- Variazione dell’Hb dal basale alla Settimana 24, Settimana 48 e Settimana 96
- Variazione nelle misure cliniche dell’emolisi (bilirubina non coniugata, %
di reticolociti, reticolociti assoluti e lattato deidrogenasi [LDH])
dal basale alla Settimana 24, Settimana 48 e Settimana 96 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Measured at Weeks: 24, 48 and 96 |
| Misurati alle Settimane 24, 48 e 96 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Egypt |
| Ghana |
| Kenya |
| Nigeria |
| Oman |
| Saudi Arabia |
| United States |
| France |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Ultima visita dell’ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 16 |
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