E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Upper Tract Urothelial Carcinoma (UTUC). |
Urotheelkanker van de hoge urinewegen. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Upper Tract Urothelial Carcinoma (UTUC). |
Urotheelkanker van de hoge urinewegen. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLGT |
E.1.2 | Classification code | 10038364 |
E.1.2 | Term | Renal and urinary tract neoplasms malignant and unspecified |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | HLGT |
E.1.2 | Classification code | 10038365 |
E.1.2 | Term | Renal and urinary tract therapeutic procedures |
E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To show that a single intravesical instillation of chemotherapy immediately (<2 hours) before radical nephro-ureterectomy or partial ureterectomy for a urothelial carcinoma of the UUT reduces the risk of a subsequent urothelial bladder cancer recurrence up to two years after surgery with 40% compared with a matched historical cohort who received no perioperative intravesical instillations. |
Aantonen dat een eenmalige intravesicale instillatie met chemotherapie direct (<2 uur) voorafgaand aan een radicale nefro-ureterectomie of gedeeltelijke ureterectomie bij een urotheelcarcinoom van de hoge urinewegen de kans op een latere urotheel blaaskankerrecidief tot twee jaar na de operatie met 40% vermindert in vergelijking met een gematchet historisch cohort die geen peri-operatieve intravesicale instillaties hebben ontvangen. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To show a ≥80% compliance rate and accurate and consistent protocol performance of a single neoadjuvant instillation with Mitomycin three hours before radical nephro-ureterectomy or partial ureterectomy for a urothelial carcinoma of the UUT. In addition, to assess the 2-year overall, cancer-specific, and recurrence-free survival, the quality of life, and the costs of a single neoadjuvant instillation with Mitomycin before radical nephro-ureterectomy or partial ureterectomy for an UUT urothelial carcinoma compared with no perioperative intravesical instillations. Lastly, a genomic characterization of UUT urothelial carcinoma and subsequent bladder cancer recurrences within the same patients by whole genome sequencing. |
Aantonen van een ≥80% nalevingspercentage en nauwkeurige en consistente uitvoering van het protocol van een enkele neoadjuvante instillatie met Mitomycine drie uur voor radicale nefro-ureterectomie of partiële ureterectomie voor een urotheelcarcinoom van de UUT. Daarnaast het bepalen van de 2-jaars, kankerspecifieke en ziektevrije overleving, de levenskwaliteit en de kosten van een neoadjuvante instillatie met Mitomycine voorafgaand aan radicale nefro-ureterectomie of gedeeltelijke ureterectomie bij een UUT urotheelcarcinoom in vergelijking met geen perioperatieve intravesicale instillaties. Tot slot, genomische karakterisering van UUT urotheelcarcinoom en de daaropvolgende blaaskanker recidieven binnen dezelfde patiënten door whole genome sequencing. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- The following information is included in the main protocol: At inclusion, patients will be asked to provide separate consent for the use of their tumor tissue for molecular analysis (both UUT tumor and bladder tumor in case a bladder recurrence occurs). For that purpose, directly after the specimen(s) is removed by surgery, a biopsy will be taken from the tumorous region and DNA will be isolated from the primary UUT tumor, and the subsequent bladder recurrence. Next, whole genome sequencing will be performed to investigate tumor-specific somatic mutations and copy number variations to compare the molecular profile of the primary UUT tumor and subsequent bladder tumor. Germline DNA will be collected by a single buccal swap at inclusion. - Separate informed consent form called "Zijstudie voor deelnemers aan de REBACARE studie" ("Side-study for participants in the REBACARE-study"), version 1.0, 23 March 2017.
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with histologically proven urothelial carcinoma of the UUT with or without concurrent carcinoma in situ (CIS only is also allowed) or patients with a suspicion of a urothelial carcinoma of the UUT on CT-scan with or without a urinary cytology sample suspicious of the presence of high-grade urothelial carcinoma. In case urinary cytology shows no abnormality and no diagnostic URS is done, conclusive results of the CT-urography are sufficient for inclusion and the coordinating investigator will evaluate the eligibility of the subject in consultation with the local investigator. - Patients treated either by partial ureterectomy or by a radical nephro-ureterectomy (open or laparoscopic) including a bladder cuff. - Age ≥ 18 years. - WHO performance status 0,1, or 2. - Negative pregnancy test in women with childbearing potential. - Written informed consent. |
- Patiënten met histologisch bewezen urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen, met of zonder gelijktijdige carcinoma in situ (CIS alleen mag ook) of bij patiënten met een vermoeden van een urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen op de CT-scan met of zonder een urine-cytologie monster met verdenking op de aanwezigheid van high-grade urotheel carcinoom. Als er geen abnormaliteit wordt gevonden met de urine-cytology en geen diagnostische URS is gedaan, zijn de resultaten van de CT-urografie voldoende voor inclusie en zal de coördinerend onderzoeker in overleg met de locale onderzoeker bepalen of de patient in aanmerking komt voor deelname. - Patiënten die behandeld worden met een gedeeltelijke ureterectomie of een radicale nefro-ureterectomie (open of laparoscopisch) met inbegrip van een blaas cuff. - Leeftijd ≥ 18 jaar. - WHO performance status 0,1 of 2. - Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. - Schriftelijke toestemming. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- If pre-operative histology obtained by biopsy: aberrant histology of the UUT tumor of >50% (adenocarcinoma, small cell carcinoma, squamous cell carcinoma). - Postoperative pathological report shows absence of tumor (pT0) or >50% of the UUT tumor shows aberrant histology . - History or presence of a malignant tumor or carcinoma in situ of the bladder. - History of UUT urothelial carcinoma on the contralateral side or presence of bilateral UUT urothelial carcinoma. - Known allergy against Mitomycin. - Anticipated adjuvant intravesical treatment with chemo- or immunotherapy. - Anticipated adjuvant intravesical treatment with chemo- or immunotherapy following a diagnostic URS. - Acute urinary tract infection at the time of inclusion as assessed by urinary culturing. - Lymphadenopathy or distant metastases as assessed by preoperative CT-scan of thorax and abdomen. - Any other concurrent severe or uncontrolled disease preventing the safe administration of intravesical Mitomycin. - Breastfeeding women. |
- Als pre-operatief bepaald d.m.v. histologie van een biopt: afwijkende histologie van de UUT tumor van> 50% (adenocarcinoom, kleincellig carcinoom, plaveiselcelcarcinoom). - Postoperatief pathologisch rapport toont de afwezigheid van tumor (pT0)of afwijkende histologie van de UUT tumor van> 50% . - Geschiedenis of aanwezigheid van een kwaadaardige tumor of carcinoma in situ van de blaas. - Geschiedenis van UUT urotheelcarcinoom aan de contralaterale zijde of aanwezigheid van bilaterale UUT urotheelcarcinoom. - Bekende allergie tegen mitomycine. - Verwachte adjuvante intravesicale behandeling met chemo- of immunotherapie. - Verwachte adjuvante intravesicale behandeling met chemo- of immunotherapie na een diagnostische URS. - Acute urineweginfectie bij inclusie, op basis van urinekweken. - Lymfadenopathie of metastasen op afstand zoals beoordeeld door pre-operatieve CT-scan van de thorax en buik. - Iedere andere gelijktijdige ernstige of ongecontroleerde ziekte waardoor intravesicale toediening van mitomycine niet veilig is. - Vrouwen die borstvoeding geven. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary end point is the bladder recurrence rate (histologically proven urothelial carcinoma) at two years after surgery for an UUT urothelial carcinoma. |
Het primaire eindpunt is het percentage blaasrecidieven (histologisch bewezen urotheelcarcinoom) twee jaar na de operatie voor een UUT urotheelcarcinoom. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two years after surgery. |
Twee jaar na de operatie. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) To show a >80% compliance rate and accurate and consistent protocol performance of treating physicians. 2) The overall, cancer-specific, and recurrence-free survival at two years after surgery. 3) The toxicity of the regimen at three months (CTCAE version 4.0). 4) The quality of life of the subjects will be assessed at inclusion (T0, before surgery and neo-adjuvant treatment), at two weeks (T2) and three months (T3) after surgery. The EQ5D-5L and the EORTC QLQ-C30 will be used. 5) Costs from a societal perspective using a time horizon of two years. The costs consist of direct costs (e.g., personnel costs of health professionals involved, disorder related medication, disorder related innervations, time duration of hospital, informal care) and indirect costs (productivity loss) associated with each regimen. 6) Incremental cost-effectiveness ratios. The economic evaluation will be a cost-utility analysis and a cost-effectiveness analysis performed from a societal perspective. 7) At inclusion, patients will be asked to provide consent on the use of their tumor tissue for molecular analysis. Whole genome sequencing will be performed to investigate tumor-specific somatic mutations and copy number variations to compare the molecular profile of the primary UUT tumor and subsequent bladder tumor. |
1) Tonen van > 80% nalevingspercentage en nauwkeurige en consistente uitvoering van het protocol door de behandelend artsen. 2) Algehele, kankerspecifieke en ziektevrije overleving twee jaar na de operatie. 3) Toxiciteit van de behandeling na drie maanden (CTCAE versie 4.0). 4) Kwaliteit van leven van de deelnemers bij inclusie (T0, vóór de operatie en neoadjuvante behandeling), twee weken (T2) en drie maanden (T3) na de operatie. De EQ5D-5L en de EORTC QLQ-C30 zullen worden gebruikt. 5) Kosten vanuit een maatschappelijk perspectief met een tijdshorizon van twee jaar. De kosten bestaan uit directe kosten (bijvoorbeeld personeelskosten van de zorgmedewerkers die betrokken zijn, ziekte gerelateerde medicatie en innervaties, tijdsduur van ziekenhuis- en informele zorg) en indirecte kosten (productiviteitsverlies) geassocieerd met elk regime. 6) Incrementele kosteneffectiviteit ratio's. De economische evaluatie zal een kostenutiliteitsanalyse en een kosten-batenanalyse uitgevoerd vanuit een maatschappelijk perspectief zijn. 7) Bij inclusie zullen patiënten om toestemming worden gevraagd voor het gebruik van hun tumorweefsel voor moleculaire analyse. Whole genome sequencing zal worden uitgevoerd om de tumor-specifieke somatische mutaties en kopie nummer variaties te onderzoeken en het moleculaire profiel van de primaire UUT tumor en de daaropvolgende blaas tumor te vergelijken. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
T0 (before surgery and neo-adjuvant treatment), at two weeks (T2) and three months (T3) after surgery. |
T0 (vóór de operatie en neoadjuvante behandeling), twee weken (T2) en drie maanden (T3) na de operatie. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the last patient’s last visit. |
Het einde van de studie is gedefinieerd als de laatste visite van de laatste patient. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |