| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| carcinoma Colorettale metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colorectal cancer spread at distance |
| tumore al colon retto diffuso a distanza |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary objective of this study is to evaluate the efficacy of the addition of atezolizumab to FOLFOXIRI plus bev as first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer in terms of Progression Free Survival (PFS). |
| Valutare l’efficacia dell’aggiunta di ATEZOLIZUMAB a FOLFOXIRI e bevacizumab come trattamento di prima linea in pazienti con mCRC in termini di Progression-Free survival (PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of this study are to evaluate the safety, activity and efficacy of the addition of atezoliumab to FOLFOXIRI plus bev in terms of:
• Overal toxicity rate
• Toxicity rate
• Objective response rate according to RECIST version 1.1 criteria (ORR)
• Immuno-related objective response rate according to modified RECIST criteria (irORR)
• Early Objective Response Rate (EOR)
• Deepness of response (DoR)
• R0 Resection Rate
• Progression Free Survival 2 (PFS2)
• 2nd-PFS
• Time to failure of strategy (TFS)
• Overall Survival (OS)
• Translational analyses including the evaluation of immunity-related parameters on samples collected both before and after the treatment.
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Obiettivi secondari di questo studio sono valutare la sicurezza, attività ed efficacia dell’aggiunta di atezolizumab a FOLFOXIRI e bevacizumab in termini di:
• Tasso di tossicità complessiva;
• Tasso di tossicità;
• Tasso di risposte obiettiva in accordo ai criteri RECIST versione (ORR);
• Tasso di risposte obiettiva immuno-correlata in accordo ai criteri RECIST modificati (irORR);
• Tasso di risposte obiettiva precoce (EOR);
• Profondità della risposta (DoR);
• Tasso di resezione R0;
• Sopravvivenza libera da seconda progressione (PFS2);
• Seconda sopravvivenza libera da progression (2nd-PFS);
• Tempo al fallimento della strategia (TFS);
• Sopravvivenza globale (OS);
• Analisi traslazionali, tra cui la valutazione di parametri immuno-correlati su campioni raccolti prima e dopo trattamento.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Written informed consent to study procedures and to molecular analyses
• Histologically proven diagnosis of colorectal cancer
• Initially unresectable metastatic colorectal cancer not previously treated with chemotherapy for metastatic disease
• At least one measurable lesion according to RECIST1.1 criteria
• Availability of a tumoral sample
• Male or female of 18-75 years of age
• ECOG PS < or = 2 if aged < 71 years, ECOG PS = 0 if aged 71-75 years
• Life expectancy of at least 12 weeks
• Previous adjuvant chemotherapy allowed only if with fluoropyrimidine monotherapy and more than 6 months elapsed between the end of adjuvant and first relapse
• Neutrophils > 1.5 x 109/L, Platelets >100 x 109/L, Hgb >9 g/dl
• Total bilirubin 1.5 time the upper-normal limits (UNL) of the normal values and ASAT (SGOT) and/or ALAT (SGPT) <2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases) alkaline phosphatase <2.5 x UNL (or <5 x UNL in case of liver metastases)
• Creatinine clearance =50 mL/min or serum creatinine 1.25 x UNL
• INR or aPTT ¿1.5 × ULN. Patients who are on therapeutic doses of anti-coagulants are eligible if they are on a stable dose of anti-coagulant for 28 days with stable INR and PTT values.
• Urine dipstick of proteinuria <2+. Patients discovered to have 2+ proteinuria on dipstick urinalysis at baseline, should undergo a 24-hour urine collection and must demonstrate ¿1 g of protein/24 hr
• Male subjects with female partners of childbearing potential must be willing to use adequate contraception as outlined in Section 5.5 – Contraception, starting with the first dose of study therapy through 6 months after the last dose of bevacizumab and within 5 months after the last dose of atezolizumab.
• Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject
• Women of childbearing potential must have a negative blood pregnancy test at the baseline visit. For this trial, women of childbearing potential are defined as all women after puberty, unless they are postmenopausal for at least 12 continuous months, are surgically sterile, or are sexually inactive.
• Female subjects of childbearing potential must be willing to use an adequate method of contraception as outlined in Section 5.5 – Contraception, for the course of the study starting with the first dose of study therapy through 6 months after the last dose of bevacizumab and within 5 months after the last dose of atezolizumab.
Note: Abstinence is acceptable if this is the usual lifestyle and preferred contraception for the subject
• Will and ability to comply with the protocol
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• Consenso informato scritto alle procedure dello studio
• Diagnosi confermata istologicamente di adenocarcinoma del colon-retto
• Malattia metastatica inizialmente non resecabile e non precedentemente trattata con chemioterapia
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Disponibilità di campione tissutale di tumore primitivo e/o metastasi
• Uomo o donna di età compresa tra 18-75 anni
• ECOG PS < o = 2 se età < 71 anni, ECOG PS = 0 se età 71-75 anni
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Una precedente chemioterapia adiuvante con fluoropirimidine in monoterapia è permessa se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine dell’adiuvante e la prima recidiva;
• Neutrofili >1.5 x 109/L, Piastrine 100 x 109/L, Emoglobina >9 g/dl
• Bilirubina totale 1.5 x limite superiore del valore normale (UNL) e AST (SGOT) e/o ALT (SGPT) 2.5 x UNL (o 5 x UNL in caso di metastasi epatiche), fosfatasi alcalina 2.5 x UNL (o 5 x UNL in caso di metastasi epatiche)
• Clearance della creatinina = 50 mL/min o creatinina sierica 1.25 x UNL
• INR o aPTT = 1.5 × ULN. Questo è valido solo per i pazienti che non ricevono terapia anti-coagulante; per pazienti che ricevono un anticoagulante terapeutico devono essere a dose stabile per 28 giorni e raggiunto valori di INR e PTT stabili
• Proteinuria <2+. Pazienti che presentano basalmente proteinuria 2+ allo stick delle urine, devono eseguire una raccolta delle urine nelle 24 ore e avere una proteinuria/24h <1 g
• I soggetti maschili con partner fertili devono accettare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo come specificato nella sezione 5.5 del protocollo. La contraccezione deve iniziare alla prima dose della terapia e continuare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab e fino a 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab.
Nota: l’astinenza è accettata se è stile di vita abituale e metodo contraccettivo preferito dal paziente.
• Le donne fertili devono avere test di gravidanza negativo eseguito alla visita basale su campione di sangue. Per questo studio si intendono fertili tutte le donne dopo la pubertà eccetto quelle in menopausa da almeno 12 mesi, quelle chirurgicamente sterili o sessualmente inattive
• Le donne fertili devono accettare l’uso di un adeguato metodo contraccettivo come specificato nella sezione 5.5 del protocollo. La contraccezione deve iniziare alla prima dose della terapia e continuare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose di bevacizumab e fino a 5 mesi dopo l’ultima dose di atezolizumab.
Nota: l’astinenza è accettata se è stile di vita abituale e metodo contraccettivo preferito dal paziente.
• Volontà e capacità di aderire il protocollo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Clinically significant cardiovascular disease
Previous treatment with bevacizumab
Prior treatment with CD137 agonists, anti-CTLA4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody or pathway-targeting agents
Untreated brain metastases or spinal cord compression or primary brain tumours
Pregnant or lactating women
History of autoimmune disease
History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
Positive test for HIV
Active HBV test or HCV
Active tuberculosis
Prior allogenic bone marrow transplantation or solid organ transplant
Treatment with systemic corticosteroids or other systemic immunosuppressive medications
Known hypersensitivity or allergy to Chinese hamster ovary cell products or any component of the atezolizumab formulation
Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to start of study treatment or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
Treatment with systemic immunostimulatory agents (including but not limited to interferons or interleukin-2) within 4 weeks or five half-lives of the drug, whichever is longer, prior to start of study treatment
If receiving a RANKL inhibitor (e.g. denosumab), unwilling to adopt alternative treatment such as (but not limited to) bisphosphonates, while receiving atezolizumab. |
Malattie cardiovascolari clinicamente significative
Precedente trattamento con bevacizumab
Precedente trattamento con anticorpi CD137 agonisti, antiCTLA4, antiPD1, o antiPDL1 o con agenti che interagiscono con queste vie di segnale
Metastasi cerebrali non trattate o compressione midollare o tumori cerebrali primitivi
Donne in gravidanza o in allattamento
Storia di malattia autoimmune
Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite farmaco-indotta, polmonite organizzata o evidenza di polmonite attiva al momento dello screening con TAC torace.
Test positivo per HIV
HBV attiva o HCV
Tubercolosi attiva
Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi solidi
Terapie sistemiche immunosoppressive
Somministrazione di vaccino vivo, attenuato entro 4 settimane prima dell’inizio del trattamento
Trattamento sistemico con agenti immunostimolanti entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco prima dell’inizio del trattamento
Se in trattamento con un inibitore di RANKL, non disposto ad adottare un trattamento alternativo come ma non limitato a bifosfonati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is Progression Free Survival (PFS)
PFS is defined as the time from randomization to the first documentation of objective disease progression or death due to any cause, whichever occurs first. PFS will be censored on the date of the last evaluable on study tumor assessment documenting absence of progressive disease for patients who are alive, on study and progression free at the time of the analysis. Alive patients having no tumor assessments after baseline will have time to event censored on the date of randomization.
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| Progression-free survival (PFS) è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di progressione obiettiva della malattia o morte del paziente per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifichi prima. PFS sarà censorizzata alla data dell’ultima valutazione di malattia che documenti assenza di progressione per i pazienti vivi, in studio e non progrediti al momento dell’analisi. I pazienti vivi senza valutazione di malattia dopo il basale saranno censorizzati alla data di randomizzazione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, experiencing any adverse event, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 4.0), during the induction and the maintenance phases of treatment.; Toxicity Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, experiencing a specific adverse event of grade 3/4, according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 4.0), during the induction and the maintenance phases of treatment.; Objective Response Rate (ORR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to RECIST 1.1 criteria, during the induction and the maintenance phases of treatment. The determination of clinical response will be based on investigator reported measurements. Responses will be evaluated every 8 weeks. ; Immuno-related Objective Response Rate (irORR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, achieving a complete (CR) or partial (PR) response, according to immune-modified RECIST criteria, during the induction and the maintenance phases of treatment. The determination of clinical response will be based on investigator reported measurements. Responses will be evaluated every 8 weeks. ; Early Objective Response Rate (EOR) is defined as the percentage of patients, relative to the total of the enrolled subjects, achieving a ¿ 20% decrease in the sum of diameters of RECIST target lesions at week 8 compared to baseline.; Deepness of Response (DoR) is defined as the relative change in the sum of longest diameters of RECIST target lesions at the nadir, in the absence of new lesions or progression of non-target lesions, when compared with baseline.; R0 Resection Rate is defined as the percentage of patients, relative to the total of enrolled subjects, undergoing secondary R0 resection of metastases. Secondary R0 surgery is defined as microscopically margin free complete surgical removal of all residual disease, performed during treatment or after its completion, allowed by tumoral shrinkage and/or disappearance of one or more lesions. ; Progression Free Survival 2 (PFS2) is defined as beginning with randomization and ending with the first of the following events: a) death; b) disease progression according to RECIST 1.1 criteria on any treatment given after 1st progression. For patients that will not receive any treatment within 3 months after 1st progression, PFS2 will be equal to PFS. Censoring rules for PFS2 will be: end of study without PD, loss at follow-up. Curative surgery for metastasis will not result in censoring for PFS2.
PFS2 will be analyzed both in the intention-to-treat population (whichever 2nd-line treatment will be adopted) and in the per-protocol population.
; 2nd-Progression free survival (2nd-PFS) is defined as the time from the beginning of the second-line treatment to the documentation of objective disease progression according to RECIST 1.1 criteria or death due to any cause, whichever occurs first. 2nd-PFS will be censored on the date of the last evaluable on study tumor assessment documenting absence of progressive disease for patients who are alive, on study and 2nd-progression free at the time of the analysis. 2nd-PFS will be analyzed both in the intention-to-treat population (whichever 2nd-line treatment will be adopted) and in the per-protocol population.; Time to failure of strategy (TFS) is defined as the time time from randomization to the first of the following events: death; patient requires the addition of a new therapeutic agent (i.e. an agent not included in the original strategy); patient experiences disease progression while being treated with all agents that are components of the initial treatment strategy (except for agents which cannot be used because of persistent toxicity or contraindications); or patient experiences disease progression during a partial or complete treatment holiday from initial treatment strategy and receives no further therapy within 3 months. Subjects who did not have an event as stated above while on study will be censored at the last evaluable radiographic assessment date.; Overall survival (OS) is defined as the time from randomization to the date of death due to any cause. For patients still alive at the time of analysis, the OS time will be censored on the last date the patients were known to be alive. |
| Il tasso di tossicità complessiva è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, in cui si verifica qualsiasi evento avverso, secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity (versione 4.0), durante le fasi di trattamento di induzione e di mantenimento. ; Il tasso di tossicità è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, in cui si verifica uno specifico evento avverso di grado 3/4, secondo i criteri del National Cancer Institute Common Toxicity (versione 4.0), durante le fasi di trattamento di induzione e di mantenimento. ; Il tasso di risposta obiettiva è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una completa (CR) o parziale (PR) risposta, secondo i criteri RECIST 1.1. La valutazione della risposta clinica sarà basata su misure riportate dagli sperimentatori. Le risposte saranno valutate ogni 8 settimane. ; Il tasso di risposta obiettiva immuno-correlata è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una completa (CR) o parziale (PR) risposta, secondo i criteri RECIST immuno-modificati, durante le fasi di trattamento di induzione e di mantenimento. La valutazione della risposta clinica sarà basata su misure riportate dagli sperimentatori. Le risposte saranno valutate ogni 8 settimane. ; Il tasso di risposta obiettiva precoce è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, che raggiungono una riduzione = al 20% nella somma dei diametri delle lesioni target RECIST a 8 settimane rispetto alla valutazione basale. ; La profondità della risposta è definite come la variazione relativa della somma dei diametri maggiori delle lesioni target RECIST al nadir, in assenza di nuove lesioni o di progressione delle lesioni non target, comparata al basale. ; Il tasso di resezione R0 è definito come la percentuale di pazienti, rispetto al totale dei soggetti arruolati, sottoposti a resezione secondaria R0 delle metastasi. La resezione secondaria R0 è definita come rimozione chirurgica completa dell’intera malattia residua con margini microscopicamente liberi, eseguita durante il trattamento o dopo il suo completamento, consentita dalla riduzione del volume tumorale e/o dalla scomparsa di una o più lesioni. ; Progression Free Survival 2 (PFS2) è definita come il tempo dalla randomizzazione al primo dei seguenti eventi: a) decesso, b) progressione di malattia in accordo ai criteri RECIST 1.1 a qualsiasi trattamento somministrato dopo la progressione alla prima linea. Per i pazienti che non riceveranno alcun trattamento entro 3 mesi dalla prima progressione, la PFS2 sarà uguale alla PFS. Criteri di censorizzazione per la PFS2 saranno: fine dello studio senza evidenza di progressione e perdita al follow-up. PFS2 sarà analizzata nella popolazione intention-to-treat (qualsiasi sia il trattamento di seconda linea adottato) e nella popolazione per-protocol.; 2nd-Progression free survival (2nd-PFS) è definita come il tempo dall'inizio del trattamento di seconda linea all’evidenza di progressione obiettiva di malattia in accordo ai criteri RECIST o alla morte del paziente per qualsiasi causa, a seconda del quale si verifichi prima. 2nd-PFS sarà censorizzata alla data dell’ultima valutazione di malattia che documenti assenza di progressione per i pazieni vivi, in studio e non progrediti a qualsiasi trattamento somministrato dopo la progressione alla prima linea al momento dell’analisi. 2nd-PFS sarà analizzata nella popolazione intention-to-treat (qualsiasi sia il trattamento di seconda linea adottato) e nella popolazione per-protocol.; Il tempo al fallimento della strategia è definito come il tempo dalla randomizzazione al primo dei seguenti eventi: decesso, introduzione di un nuovo farmaco (ovvero un farmaco non previsto nella strategia originale), evidenza di progressione di malattia durante il trattamento con tutti i farmaci della strategia iniziale, tranne per i farmaci che non possono essere utilizzati a causa di tossicità persistente o controindicazioni, evidenza di progressione di malattia in corso di interruzione parziale o totale del trattamento previsto dalla strategia iniziale in pazienti che non ricevono ulteriore terapia entro 3 mesi. I soggetti in cui non si sia verificato alcun evento, tra quelli sopracitati, in corso di trattamento in studio, saranno censorizzati all'ultima valutazione radiologica.; Overall survival (OS) definita come il tempo dalla randomizzazione alla data di morte per qualsiasi causa. I pazienti vivi al momento dell’analisi saranno censorizzati all’ultima data in cui i pazienti erano noti per essere vivi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months; 30 months |
| 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi; 30 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| assenza di Immunoterapico (atezolizumab) |
| no immunotherapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS Jun 2021 |
| LVLS giugno 2021 |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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