| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women with a diagnosis of non metastatic high-risk invasive unilateral, HER2-positive breast cancer |
| Pazienti con carcinoma mammario invasivo unilaterale non metastatico con diagnosi HER2 ad alto rischio , positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with a diagnosis of non metastatic high-risk invasive unilateral, HER2-positive breast cancer |
| Pazienti con carcinoma mammario invasivo unilaterale non metastatico, ad alto rischio di ripresa di malattia, HER2 positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006283 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasm malignant female |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if treatment with atezolizumab (arm B) is superior to a treatment without atezolizumab (arm A) in the improvement of 5-year Event-Free Survival (EFS). In case of superiority of arm B vs A, a formal comparison of arm B1 vs Arm A and Arm B2 vs Arm A will be tested for the 5-year EFS. |
| Stabilire se un trattamento con atezolizumab (braccio B) è superiore ad un trattamento senza atezolizumab (braccio A) nel migliorare la sopravvivenza libera da eventi (endpoint primario) a 5 anni. In caso di superiorità del braccio B vs A, verrà testata la superiorità del braccio B1 vs A e del braccio B2 vs A nel migliorare la sopravvivenza libera da eventi a 5 anni |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine if treatment with atezolizumab (arm B) is superior to a treatment without atezolizumab (arm A) for the following secondary endpoints:
• rate of pathological complete response (pCR), defined as absence of invasive cells in breast and nodes (ypT0/is and ypN0) at surgery
• clinical overall response (cOR) at the end of neo-adjuvant therapy
• Distant EFS (DEFS) from the time of randomization
• overall survival from the time of randomization
• tolerability of the treatment regimens
• Composition and specificity of the immune infiltrate of the tumor and of draining lymph nodes
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Stabilire se un trattamento con atezolizumab (braccio B) è superiore ad un trattamento senza atezolizumab (braccio A) per i seguenti endpoint secondari:
• il tasso di risposte patologiche complete (pCR), definito come assenza di cellule invasive
nella mammella e linfonodi (ypT0 e ypN0) alla chirurgia
• la risposta clinica globale (clinical overall response, cOR) al termine della terapia neoadiuvante
• la sopravvivenza libera da metastasi a distanza calcolata dal giorno della randomizzazione
• la sopravvivenza globale calcolata dal giorno della randomizzazione
• la tollerabilità dei regimi di trattamento
• Composizione e specificità dell’infiltrazione immunitaria del tumore e dei linfonodi drenanti
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Female patients aged 18 years or older with early high-risk(T1cN1;T2N1;T3N0)and locally advanced and inflammatory breast cancers (stage III A-C according to AJCC) suitable for neoadjuvant treatment;2.Histologically confirmed unilateral invasive breast cancer;3.HER2 positive disease according to ASCO/CAP current guidelines;4.Known estrogen (ER) and progesterone receptor (PgR) status;5.Availability of a representative paraffin-embedded(FFPE)tumor block taken at diagnostic biopsy for central confirmation of HER2 status, assessment of ER, PgR, Ki67 and PD-L1 expression and for biomarker evaluation is mandatory. Note:the diagnostic biopsy of the breast lesion may have been taken before the screening procedures start. If diagnostic sentinel node biopsy if performed, an FFPE block should be made available, along with the tumor block of the primary tumor. An FFPE tumor block is also mandatory after the first cycle of therapy. Surgery tissue (residual tumor or tumor bed in case of pCR and axillary node material) is also mandatory;6.Consent to the collection of blood samples mandatorily before starting neoadjuvant treatment, after the first cycle of therapy, at the end of neoadjuvant treatment (before surgery), 6 months after surgery and at the end of all treatments;7.ECOG performance status 0 or 1;8.For women who are not postmenopausal (= 12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 6 months after the last dose of study drugs. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar,ovulation,symptothermal,or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.Examples of contraceptive methods with a failure rate of <1% per year include tubal ligation, male sterilization, hormonal implants, established, proper use of combined oral or injected hormonal contraceptives, and certain intrauterine devices;9.Written informed consent to participate in the trial (approved by the Institutional Review Board [IRB]/ Independent Ethics Committee [IEC]) obtained prior to any study specific screening procedures;10.Willing and able to comply with the protocol |
| 1. Pazienti di sesso femminile di età maggiore o uguale a 18 anni con tumore mammario in stadio precoce ad alto rischio di ripresa di malattia (T1cN1;T2N1;T3N0), localmente avanzato o infiammatorio (stadio III A-C secondo la classificazione AJCC) per il quale è indicata una terapia neoadiuvante;2.Tumore mammario invasivo unilaterale confermato istologicamente;3.Malattia HER2 positiva secondo la versione corrente delle linee guida ASCO/CAP; 4.Recettori estrogenici(ER) e progestinici(PgR) noti; 5.E’ obbligatoria la disponibilità di un blocchetto tumorale paraffinato fissato in formalina(FFPE) ottenuto dalla biopsia diagnostica per conferma centrale dello stato di HER2(necessaria per determinare l’eleggibilità) e per la determinazione di ER,PgR,Ki67, dell’espressione di PD-L1 e per la valutazione dei biomarcatori. Nota: la biopsia diagnostica della lesione mammaria può essere stata eseguita prima dell’inizio delle procedure di screening per lo studio. Se è stata eseguita una biopsia diagnostica del linfonodo sentinella, un blocchetto FFPE dovrebbe essere reso disponibile insieme al blocchetto di tumore primario. Un blocchetto FFPE di tessuto tumorale è obbligatorio anche dopo il primo ciclo di terapia neoadiuvante. Campioni di tessuto chirurgico (tumore residuo o letto tumorale in caso di pCR e materiale linfonodale ascellare) sono anch’essi obbligatori;6.Consenso per la raccolta dei campioni di sangue obbligatori prima dell’inizio della terapia neoadiuvante, dopo il primo ciclo di terapia, al termine della terapia neoadiuvante (prima della chirurgia), 6 mesi dopo la chirurgia e al termine di tutte le terapie dello studio;7.ECOG performance status 0 o 1;8.Per le donne non in stato post-menopausale (=12 mesi di amenorrea non indotta famacologicamente) o sterilizzate chirurgicamente(assenza di ovaie e/o utero): devono acconsentire ad astenersi da rapporti sessuali o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati che abbiano un tasso di fallimento annuale<1% durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose. L’astinenza è accettabile solamente se è in linea con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (ad esempio i metodi che seguono il calendario, l'ovulazione, sinto-termici o post-ovulatori) non sono considerati metodi contraccettivi validi. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento annuale <1% includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile, impianti ormonali, l’utilizzo appropriato di una combinazione di contraccettivi ormonali orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini.;9.Consenso informato scritto alla partecipazione allo studio (modulo approvato dal Comitato Etico locale) ottenuto prima dell’esecuzione di qualunque procedura di screening specifica per lo studio;10.La paziente deve essere disposta e in grado di rispettare le disposizioni del protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Bilateral breast cancer or metastatic disease (M1);2. HER2-NEG. as 0-1+ by IHC or 2+ not amplified by ISH/other test;3.Pregnancy/breastfeeding. NEG. pregn. test for premenopausal women with intact reproductive organs or <1yr from the last menstruation;4.Potential childbearing unless surgically sterile or using contraception;5.Previous chemo,hormonal TP or investigational drug for malignancies;6.Previous investigational treatment for any condition within 4 weeks pre-random;7.Live, attenuated vaccine within 4 weeks pre-D1 or during the study;8.Previous/concomitant malignancy that could affect compliance with the protocol or interpretation of results. Pts with treated basal cell carcinoma of the skin or in situ cervix cancer are eligible;9.Pre-existing motor/sensory neuropathy of G>1;10.Severe allergic, anaphylactic, or hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins;11.Hypersensitivity/allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or atezolizumab formulation component;12.Pts with prior allogeneic stem cell/solid organ transplant.;13.Autoimm. disease including systemic lupus erythematosus, rheum.arthritis, inflamm. bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndr., Wegener’s granulomatosis, Sjögren’s syndr., Bell’s palsy, Guillain-Barré syndr., multiple sclerosis, vasculitis, glomerulonephritis;14.IPF (including bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) or active pneumonitis on screening chest CTscan;15.Liver disease, including active viral, alcoholic or other hepatitis, cirrhosis, fatty liver, and inherited liver disease;16. HIV, active hepatitis B or C. Pts with past/resolved hepatitis B infection (NEG. HBsAg and positive hepatitis B core antigen) are eligible.Pts positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible if polymerase chain reaction assay (PCR) is NEG for HCV RNA;17.Active TBC;18.Severe infections within 4 weeks pre-D1, including hospitaliz. for infections complications, bacteremia or severe pneumonia. Significant infection within 2weeks pre-D1;19. Oral/IV antibiotics within 2weeks pre-D1;20.Other serious illness/condition including: congestive cardiac failure; NYHA >=2CHF; angina pectoris requiring anti-anginal medication or unstable angina within 6months pre-D1; transmural infarction on ECG; myocardial infarction stroke/TIA within 6 months pre-D1; poorly controlled hypertension (e.g. systolic>180 mmHg or diastolic>100 mmHg;but pts with well controlled hypertension are eligible); significant valvular heart disease;high-risk uncontrolled arrhythmias, severe dyspnea at rest with O2; uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion or ascites requiring recurrent drainage; Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia (ionized calcium>1.5 mmol/L, calcium>12 mg/dL or corrected calcium>ULN);21. history of uncontrolled seizures, CNS disorders or significant psychiatric disability precluding I.C. or affecting compliance with study drug;22.Serious uncontrolled infections/poorly controlled diabetes mellitus;23.Abnormal baseline hematological values:WBC;Lymphocyte;Platelet count;Hb;24.Abnormal baseline lab tests:Serum total bilirubin (except for Gilbert’s syndr.);ALT or AST;Alkaline phosphatase;Serum creatinine;INR and aPTT within 2weeks pre-enroll. This applies to Pts who are not receiving therapeutic anticoagulation;Pts receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose;25.LVEF< 55% by echocardiography/MUGA;26.Major surgical procedure within 28 days pre-D1 or during the study. Influenza vacc. during influenza season only;27.Live, attenuated influenza vaccine not allowed within 4 weeks pre-D1 or during the study; 28. Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade TPs, including anti-CTLA-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 antibodies
29. Treatment with systemic immunostimulatory agents (including interferon and interleukin 2) within 4 weeks or 5 drug half-lives prior to initiation of study treatment |
| 1.Tum.bilaterale o metastatico(M1);2.HER2 NEG (0-1+ IHC o 2+ non amplificato con ISH o altro test);3.Gravidanza/allattamento. Se pre-menopausa con organi riproduttivi intatti o ultima mestruaz<1 anno, richiesto test di gravidanza NEG;4.Pz fertili, tranne sterilizzate chirurgicam. o utilizzo di valida contraccezione;5.Prec. tratt. chemioterapici,ormonali o farmaci sperimentali per qualunque tum. maligno;6.Prec. tratt.sperimentali per qualunque condizione nelle 4sett. pre-random;7.Vacc. vivo attenuato nelle 4sett. pre-tp neoadiuv. o durante lo studio;8.Altro tum.maligno che impatti sull’aderenza al prot. o su interpretaz. dei risultati. Eleggibili paz.con ca cutaneo basale o tum.in situ della cervice uterina, se trattati;9.Neuropatia motoria o sensoriale G>1;10.Reazioni allergiche, anafilattiche o ipersensibilità severe a anticorpi chimerici o umanizzati o a proteine di fusione;11.Ipersensibilità o allergia nota a biofarmaci prodotti in cellule ovariche di criceto cinese o ai componenti della formulazione di atezolizumab;12.Paz.con prec. trap.allogenico di cell.staminali o organi solidi;13.Malattie autoimmuni (es. lupus eritematoso,artrite reum.,colite infiamm., trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi,granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjörgen, paralisi di Bell, sindrome di Guillan-Barré, sclerosi multipla,vasculite,glomerulonefrite);14.IPF o evidenza di polmonite attiva alla TACtorace allo screening;15.Malattia epatica, incluse epatiti attive di origine virale/alcolica o di altre, cirrosi, steatosi/pat.epatiche ereditarie;16.Inf.daHIV,epatiteB attiva o infez. da epatiteC. Eleggibili paz.con pregressa o risolta inf.da epatiteB e positive all’antigene core dell’epatiteB. Le Paz. con positività agli anticorpi per il virus dell’epatiteC sono eleggibili se il test della reazione a catena delle polimerasi è NEGperHCV RNA;17.TBC in fase attiva;18.Infezioni di G severo nelle 4sett. pre-tp neoadiuv, inclusi ricoveri per complicaz da infezioni, batteriemia e polmoniti severe. Segni/sintomi di infez significative nelle2sett. pre-tp neoadiuv;19.Ter.antibiotica orale/via endov nelle2 sett. pre-tp neoadiuv;20.Altre malattie/cond.mediche gravi incluse:insuff.cardiaca congestizia;NYHA >=2CHF;angina pectoris se farmaci anti-angina/angina instabile entro 6mesi pre-C1D1; infarto transmurale con ECG;infarto miocardico,ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi pre-C1D1; ipertensione scarsamente controllata; malattia valvolare cardiaca significativa;aritmia non controllata ad alto rischio, dispnea severa a riposo con O2, versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o ascite con drenaggio ricorrente, ipercalcemia non controllata/sintomatica (calcio ionizzato>1,5mmol/L, calcio>12 mg/dL o calcio corretto>ULN);21.Epilessia non controllata,disordini del CNS o disabilità psichiatriche significative e tali da precludere un Cons.Inf. o con impatto neg sull’aderenza al prot.;22.Infezioni serie o diabete mellito non controllati;23.Uno/più val.ematologici anormali al basale:Gl.bianchi,Neutrofili,Linfociti,Piastrine,Emoglob;24.Uno o più val. di lab anormali al basale:Bilirubina s.,SGOToSGP;Fosfatasi alcalina;Creatinina s.;INR,normalità nelle2sett. pre-arruol.Questi val. valgono per le paz.che non sono in tratt. con anticoagulanti. Le Paz.in tratt. con anticoagulanti dovrebbero mantenere un dosaggio stabile;25.LVEF<55% conECO/ANGIO miocardica;26.Proc.chirurgiche rilevanti nei 28gg pre-terapia neoad. o durante lo studio.Vacc.antinfluenzale solo durante la stagione influenzale;27.Non consentito vacc. antinfluenzale vivo attenuato entro4sett. pre-C1D1 o durante lo studio; 28.Trattamento precedente con agonisti CD137 o tp bloccanti il checkpoint immunitario, inclusi anticorpi anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1;29. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi interferone e IL-2) entro 4 sett o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale è più lungo) pre-trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| A 5-year EFS is foreseen to be 85% by the addition of atezolizumab (arm B) compared to a 75% 5-year EFS without atezolizumab (arm A). EFS is defined as the time from randomization to the first date of disease progression while on primary therapy or disease recurrence (local, regional, distant, invasive contralateral breast) after surgery or death due to any cause. Patients who terminate the study without evidence of any of the above events will be censored at the maximum of the following dates: date of last radiological examination, date of last treatment (considering both neo-adjuvant and adjuvant regimens), date of surgery. |
| E’ il raggiungimento di un tasso di EFS a 5 anni pari al 85% nel braccio sperimentale con atezolizumab (B) rispetto al 75% del braccio senza atezolizumab (A). l’EFS viene definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima data di progressione di malattia durante la terapia primaria o recidiva dopo un intervento chirurgico (locale, regionale, distante, invasivo della mammella controlaterale) o di morte per qualsiasi causa. I pazienti che interrompono lo studio senza evidenza di uno degli eventi di cui sopra saranno censorizzati alla data massima tra: data dell'ultimo esame radiologico, data dell'ultimo trattamento (considerando sia i regimi neo-adiuvante che adiuvante), data dell'intervento chirurgico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At every cycle during neoadjuvant therapy, at every cycle during adjuvant therapy, on a yearly basis during follow-up |
| Ad ogni ciclo durante la terapia neoadiuvante, ad ogni ciclo durante la terapia adiuvante, annualmente durante i follow-up |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Rate of pathological complete response (pCR), defined as absence of invasive cells in breast and nodes (ypT0/is and ypN0) at surgery;
2. Clinical overall response (cOR) at the end of neo-adjuvant therapy;
3. Distant EFS (DEFS) from the time of randomization;
4. Overall survival from the time of randomization;
5. Evaluate tolerability of the treatment regimens;
6. Composition and specificity of the immune infiltrate of the tumor and of draining lymph nodes.
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1. tasso di risposte patologiche complete (pCR), definito come assenza di cellule invasive nella mammella e linfonodi (ypT0 e ypN0) alla chirurgia;
2. risposta clinica globale (clinical overall response, cOR) al termine della terapia neoadiuvante;
3. sopravvivenza libera da metastasi a distanza (distant event-free survival DEFS) calcolata dal giorno della randomizzazione;
4. sopravvivenza globale calcolata dal giorno della randomizzazione
5. tollerabilità dei regimi di trattamento;
6. Composizione e specificità dell’infiltrazione immunitaria del tumore e dei linfonodi drenanti.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At surgery (about 6 months from randomization);
2. At the end of neoadjuvant therapy (about 4 months from randomization);
3. During adjuvant therapy and yearly during follow-up;
4. During entire study;
5. During neoadjuvant and adjuvant treatments;
6. Not applicable.
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1. Alla chirurgia (circa 6 mesi dalla randomizzazione);
2. Alla fine della terapia neoadiuvante (circa 4 mesi dalla randomizzazione);
3. Durante la terapia adiuvante e nel corso dei follow-up annuali;
4. Durante l’intero studio;
5. Durante il trattamento neoadiuvante e adiuvante;
6. Non applicabile
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| not applicable |
| nessun'altra finalità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| combinazione Trastuzumab, Pertuzumab, Carboplatino, Taxolo (ARM A) |
| Trastuzumab, Pertuzumab, Carboplatin, Taxol (ARM A) combination |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Taiwan |
| Austria |
| Belgium |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS 30/04/2026 |
| LVLS 30/04/2026 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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