| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable Stage III/Metastatic Stage IV Cutaneous
Melanoma |
| Melanoma cutaneo di stadio III non resecabile o IV metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Skin tumor which cannot be resected or is metastatic |
| Tumore cutaneo che non può essere asportato o è metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027152 |
| E.1.2 | Term | Melanoma of skin (malignant) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine safety and tolerability of combination treatment with 4SC-202 and Pembrolizumab in patients with advanced cutaneous malignant melanoma who are primary refractory or non-responding to anti-PD-1 therapy. |
| Determinare la sicurezza e tollerabilità del trattamento di combinazione di 4SC-202 e Pembrolizumab in pazienti con melanoma cutaneo maligno in stadio avanzato che siano refrattari primari o non responsivi a terapia con anti-PD-1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Examine preliminary efficacy of combination treatment with 4SC-202 and Pembrolizumab
• Determine non-tolerated dose (NTD), maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase 2 dose (RPTD) of combination treatment with 4SC-202 and Pembrolizumab
•Characterize pharmacokinetics (PK) of formulation I and formulation II of 4SC-202
•Characterize the food effect on PK of formulation II of 4SC-202 |
• Esaminare in via preliminare l’efficacia del trattamento di combinazione 4SC-202 e Pembrolizumab
• Determinare la dose non tollerata (NTD), la massima dose tollerata (MTD) e la dose raccomandata per la fase 2 (RPTD) della combinazione 4SC-202 e Pembrolizumab
• Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) della formulazione I e della formulazione II di 4SC-202
• Caratterizzare l’effetto del cibo sul profilo farmacocinetico della formulazione II di 4SC-202. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed informed consent must be obtained prior to any study specific procedure.
1. Male or female patients, age = 18 years (at screening)
2. ECOG PS 0-1
3. Patients with unresectable stage III or stage IV cutaneous melanoma, as per AJCC
staging system (Version 8) (must have been histologically confirmed at least once
during course of disease)
4. Patients with metastatic tumor of unknown primary site and histology of melanoma
are eligible
5. Patients must be primary refractory or non-responding to the last prior anti-PD-1 therapy (either as monotherapy or in combination with Ipilimumab)
The following definitions apply:
i. Primary refractory: Patients not achieving a response of CR, PR or SD (i.e. not achieving disease control)
ii. Non-responding: Patients not having achieved a response of CR or PR but having achieved SD
6. Patients must have progressed during last prior anti-PD-1 mono therapy or Ipilimumab/anti-PD-1 combination therapy, and within 6 months after the last dose of either Nivolumab or Pembrolizumab
7. Patients must have had anti-PD-1 mono therapy or Ipilimumab/anti-PD-1 combination therapy as the last systemic cancer directed treatment consisting of at least two administrations of either Nivolumab or Pembrolizumab and must have received the last anti-PD-1 administration within 6 months prior to ICF signature
8. Patients must have been tested for BRAF V600 mutation status
9. Patients with BRAF-mutated melanoma must have had a BRAF-mutation directed therapy, unless they were not considered eligible (e.g. due to contraindications) for such treatment
10. Measurable disease by CT or MRI per irRECIST 1.1 criteria, with longest diameter for
non-nodal lesions = 10 mm and = 15 mm in short axis for nodal lesions
11. At least one tumor site (either primary site or metastasis) must be accessible for sequential biopsies and the patient must consent to 2 mandatory biopsies. This requirement is not applicable for continuous dosing schedules and may be waived by the sponsor in other individual cases
12. Females of Childbearing Potential must agree to use highly effective contraception from screening to at least four months after the last dose of Pembrolizumab or 4SC-202 (whatever is later) |
Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualunque procedura specifica dello studio.
1. Pazienti maschi o femmine, di età = 18 anni (allo screening)
2. ECOG PS 0-1
3. Pazienti con melanoma cutaneo non resecabile di stadio III o IV, secondo il Sistema di stadiazione AJCC (Versione 8) (deve essere stata confermata istologicamente almeno una volta dalla diagnosi della malattia)
4. I pazienti con tumore metastatico a sito di insorgenza primario non noto e con diagnosi istologica di melanoma sono eleggibili.
5. I pazienti devono essere refrattari primari o non-responsivi alla precedente ultima terapia con anti-PD-1 (sia essa monoterapia o terapia di combinazione con Ipilimumab)
Si applicano le seguenti definizioni:
i. Refrattari primari: pazienti che non raggiungono una risposta completa (CR), parziale (PR) o stabilità di malattia (SD) cioè che non ottengono un controllo della malattia.
ii. Non-responsivi: pazienti che non hanno raggiunto una condizione CR o PR ma hanno ottenuto una SD.
6. Pazienti che siano andati in progressione durante la precedente ultima monoterapia con anti-PD-1 o terapia di combinazione con Ipilimumab/anti-PD-1, e entro i 6 mesi dall’ultima somministrazione di Nivolumab o Pembrolizumab
7. Pazienti che abbiano ricevuto come ultima terapia sistemica antitumorale specifica, una monoterapia con anti-PD-1 o una terapia di combinazione Ipilimumab/anti-PD-1, comprendente almeno due somministrazioni o di Nivolumab o di Pembrolizumab l’ultima delle quali avvenuta entro i 6 mesi precedenti la firma del consenso informato
8. Pazienti sottoposti a test per rilevare la presenza di mutazione BRAF V600.
9. I pazienti con melanoma BRAF-mutato devono aver ricevuto una terapia diretta contro la mutazione BRAF, a meno di controindicazioni a tale tipo di trattamento
10. Malattia misurabile mediante TC o RMN secondo i criteri irRECIST 1.1, avente, nelle lesioni non linfonodali, un diametro maggiore = 10 mm e, in quelle linfonodali, un asse minore = 15 mm
11. Almeno una sede tumorale (sia essa primaria o metastatica) deve essere accessibile per biopsie sequenziali e il paziente deve acconsentire a sottoporsi a 2 biopsie obbligatorie. Questo criterio non è applicabile per gli schemi di somministrazione continua e può essere deviato, a giudizio dello sponsor in casi specifici.
12. Donne potenzialmente fertili devono accettare l’impiego di metodi contraccettivi altamente efficaci, a partire dallo screening fino ad almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di 4SC-202 o Pembrolizumab (qualunque dei due sia l’ultimo somministrato). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients not consenting to use adequate contraception as required per protocol
2. Patients currently participating or who have participated in a study of an investigational
agent, or who are using an investigational device or have done so within 28 days of the
first dose of study drug.
3.Patients who achieved a CR or PR, during or after last prior anti-PD-1 mono- or anti-CTLA-4/anti-PD-1 combination therapy
4. Life expectancy below 3 months
5. Patients with uveal or mucosal melanoma
6. Patients with symptomatic brain metastases/CNS involvement
7. Patients with inadequate organ function, defined as: a) Absolute neutrophil count (ANC) < 1500/µL
b) Hemoglobin (Hb) < 9 g/dL
c) Platelet count < 100,000/µL
d) Potassium outside of normal limits and not correctable with supplements
e) Serum creatinine > 1.5 x ULN or eGFR < 50 mL/min
f) ALT and/or AST > 2.5 x ULN
g) Serum total bilirubin > 1.5 x ULN
h) LDH > 5 x ULN
8. Remaining relevant toxicity (excluding alopecia, fatigue) to previous therapy has not resolved to Grade 1
9. Patients with a history of anti-PD-1 / immune-related adverse drug reactions of Grade 4 or Grade 3 and a high risk of re-occurrence
10. Prior treatment with a HDAC or LSD1 inhibitor or both
11. Prior treatment with anti-PD-L1 or anti-PD-L2 agents
12. Patients with precedent systemic anti-cancer therapy including chemotherapy, endocrine therapy, immunotherapy or who use other investigational agents prior to first study drug administration if no wash-out period of 5 half-lives or 4 weeks has been respected before first study drug administration.
13. Therapy with agents known to prolong the QT interval and increase the risk of Torsade des pointes, such as certain antibiotics, antidepressants or neuroleptics
14. Patients who have received a live vaccine within 28 days prior to anticipated first dose of study drug
15. Patients with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other systemic immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration.
16. Patients with any immunodeficiency disorder
17. Patients with any active, known or suspected autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent as judged by the investigator
18. Patients with a marked baseline prolongation of QT/QTc interval; Long-QTSyndrome
19. Patients with any active gastrointestinal disorder that could interfere with the absorption of 4SC-202 (as per judgement of the investigator), such as ulcerative colitis, Crohn’s disease, diabetic gastroparesis, or other syndromes characterized by malabsorption
20. Patients who are unable to take oral medication
21. Patients with a history of or concurrent other malignancies that require active systemic treatment.
22. Patients with any other medical, psychiatric or social condition, which in the opinion of the investigator would preclude participation in the trial, pose an undue medical hazard, interfere with the conduct of the trial or interfere with interpretation of the trial results
23. Women who are pregnant or lactating or who are planning on becoming pregnant during the trial or for 90 days after completion of the trial
24. Patients with known HIV, acute or chronic active hepatitis B or hepatitis C
25. Patients with an active systemic infection
26. Patients with major surgery within the last 4 weeks
27. Patients with history or current evidence of clinically relevant allergies or hypersensitivity
28. Patients with significant current cardiovascular disease |
1. Pazienti che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come richiesto da protocollo
2. Pazienti che stanno partecipando o che hanno partecipato ad uno studio clinico con trattamento sperimentale, o che stanno utilizzando un dispositivo sperimentale o lo hanno fatto entro i 28 giorni precedenti la prima somministrazione di farmaco dello studio.
3. Pazienti che abbiano ottenuto una CR o PR durante o dopo la precedente ultima terapia con anti-PD-1 somministrata in regime di monoterapia o terapia di combinazione anti-CTLA-4/anti-PD-1
4. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
5. Pazienti con melanoma uveale o mucosale
6. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche/coinvolgimento del SNC
7. Pazienti con funzioni d’organo inadeguate, definite come:
a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500/µL
b) Emoglobina (Hb) < 9 g/dl
c) Conta piastrinica < 100,000/µL
d) Potassio al di fuori dei limiti di normalità e non correggibile con supplementi
e) Creatinine sierica > 1.5 x limite superiore di normalità (ULN) or eGFR < 50 ml/min
f) ALT e/o AST > 2.5 x ULN
g) Bilirubina totale sierica > 1.5 x ULN
h) LDH > 5 x ULN
8. Rilevanti tossicità residue a pregresse terapie che non si siano ridotte ad un grado 1
9. Pazienti con una storia di reazioni avverse immuno-correlate di grado 4 o 3, a terapie con anti-PD-1 e con elevato rischio di ricorrenza
10. Trattamento pregresso con inibitore di HDAC o LSD1 o entrambi
11. Trattamento pregresso con agenti anti-PD-L1 o anti-PD-L2
12. Pazienti con pregressa terapia anti-tumorale sistemica compresa chemioterapia, terapia endocrina, immunoterapia o con agenti sperimentali prima della somministrazione della prima dose di farmaco, a meno che non sia stato osservato un periodo di wash-out pari a 5 emivite o a 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.
13. Terapia con agenti noti per prolungare l’intervallo QT e aumentare il rischio di Torsade des pointes, come certi antibiotici, antidepressivi o neurolettici
14. Pazienti che abbiano ricevuto un vaccino vivo nei 28 giorni precedenti la data prevista di somministrazione della prima dose di farmaco dello studio.
15. Pazienti con una condizione che richieda trattamento sistemico sia con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone equivalenti) che con altri farmaci immunosoppressivi nei 14 giorni che precedono la somministrazione del farmaco dello studio.
16. Pazienti con qualunque disturbo da immunodeficienza
17. Pazienti con qualunque malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che, a giudizio dello sperimentatore, possa peggiorare con la somministrazione di un agente immunostimolante
18. Pazienti con un marcato prolungamento basale dell’intervallo QT/QTc; Sindrome del QT-Lungo
19. Pazienti con qualunque forma attiva di disordine gastrointestinale che, secondo giudizio dello sperimentatore, possa interferire con l’assorbimento di 4SC-202, come colite ulcerosa, morbo di Crohn, gastroparesi diabetica o altre sindromi caratterizzate da malassorbimento
20. Pazienti che non sono in grado di assumere farmaci per via orale
21. Pazienti con concomitanti o pregresse malignità che richiedono un trattamento sistemico attivo.
22. Pazienti con qualunque altra condizione medica, psichiatrica o sociale che, a giudizio dello sperimentatore potrebbe precludere la partecipazione allo studio, rappresentare un rischio medico eccessivo, interferire con la conduzione dello studio o l’interpretazione dei risultati.
23. Donne in gravidanza o allattamento o che programmano una gravidanza nel periodo dello studio o fino ai 90 giorni dopo la sua conclusione
24. Pazienti con condizione nota di HIV, epatite B acuta o cronica attiva o epatite C
25. Pazienti con un’infezione sistemica attiva
26. Pazienti con interventi di chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane
27. Pazienti con una storia o evidenza attuale di allergie clinicamente rilevanti o ipersensibilità
28. Pazienti con concomitante patologia cardiovascolare significativa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and tolerability of the combination of 4SC-202 and Pembrolizumab will be assessed from adverse events, laboratory tests, vital signs, ECGs, ECOG PS, physical examination and assessment of concomitant medications. |
| Sicurezza e tollerabilità della combinazione 4SC-202 e Pembrolizumab saranno valutate da eventi avversi, esami di laboratorio, segni vitali, ECG, PS ECOG, esame obiettivo e valutazione delle terapie concomitanti. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
In addition, after completion of enrollment of dose level 2a, formulation II of 4SC-202 will be explored at selected sites in the following dose levels:
• DL 2b: 200 mg QD 4SC-202 p.o. (continuous dosing for 21 days) + 2 mg/kg Pembrolizumab i.v. (from Cycle 1 Day 1 onwards, once every 3 weeks). Note: In dose level 2b, there is a PK run-in in the week prior to C1D1 with two single dose administrations of 4SC-202 on Day -7 and Day 0.
• DL 4: 300 mg TDD 4SC-202 p.o. (continuous dosing for 21 days) + 2 mg/kg Pembrolizumab i.v. (from Cycle 1 Day 1 onwards, once every 3 weeks). |
Le tossicità dose-limitanti saranno valutate durante il periodo DLT definito come segue:
• Schemi di somministrazione intermittente (livelli di dose 1, 2a e 3): il periodo di DLT include i primi 3 cicli rappresentati dal ciclo 1 di monoterapia con 4SC-202 e dai successivi due cicli (ciclo 2 e 3) di terapia combinata 4SC-202 e Pembrolizumab.
• Schemi di somministrazione continua (livelli di dose 2b e 4): il periodo DLT include i primi due cicli di terapia di combinazione e cioè va dal ciclo 1 giorno 1 al ciclo 2 giorno 21. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Preliminary anti-tumor efficacy of treatment with 4SC-202 and Pembrolizumab in terms of response rates and survival when administered in combination will be determined using
irRECIST.
Anti-tumor efficacy will be assessed by calculating the following parameters:
• Objective Response Rate (ORR)
• Best Overall Response (BOR)
• Disease Control Rate (DCR)
• Duration of Response (DOR)
• Progression Free Survival (PFS)
• Time to Progression (TTP)
• Overall Survival (OS)
Bioavailability of formulation I, formulation II and impact of food on the bioavailability of formulation II will be evaluated in the PK run-in of dose level 2b .
Pharmacokinetic analysis will be summarized in a separate report which will be included in the Clinical Study Report. |
La valutazione preliminare dell’efficacia anti-tumorale del trattamento di combinazione con 4SC-202 e Pembrolizumab, in termini di percentuale di risposta e sopravvivenza, sarà determinata usando i criteri irRECIST.
L’efficacia anti-tumorale sarà valutata calcolando i seguenti parametri:
• Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate -ORR)
• Miglior risposta globale (Best Overall Response -BOR)
• Tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate -DCR)
• Durata della risposta (Duration of Response - DOR)
• Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival - PFS)
• Tempo alla progressione (Time to Progression -TTP)
• Sopravvivenza globale (Overall Survival -OS)
La biodisponibilità delle formulazioni I e II e l’impatto del cibo sulla biodisponibilità della formulazione II saranno valutate nella fase di PK run-in del livello di dose 2b.
Le analisi farmacocinetiche saranno riepilogate in un report separato contenuto nel Clinical Study Report. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of each 4th cycle, within ± 7days of D1 of C5, C9, C13, C17, etc., and in case of suspected PD (as per local practice) |
| Alla fine di ogni 4 ° ciclo, entro ± 7 giorni dal D1 dei C5, C9, C13, C17, ecc., e in caso di sospetta PD (come da pratica clinica) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose level definition |
| definizione della dose |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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