| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndrome (MDS). |
| Leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria (LMA) o Sindrome mielodisplastica (MDS). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the blood and bone marrow cells |
| Cancro delle cellule del sangue e del midollo osseo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1:
•To determine the maximum tolerated doses (MTDs) or the maximum
evaluated doses (MEDs), dose-limiting toxicities (DLTs), and the Phase 2
dose(s) of FT-2102 as a single agent, in combination with azacitidine, and in
combination with cytarabine in patients with AML or MDS, harboring the
IDH1-R132 mutation.
Phase 2:
•To evaluate the antileukemic and antimyelodysplastic activity of FT- 2102 as
a single agent or in combination with azacitidine in patients with AML or MDS,
harboring an IDH1-R132 mutation |
Fase 1:
• Determinare le dosi massime tollerate (MTD) o le dosi massime valutate (MED), le tossicità limitanti la dose (DLT) e la/e dosi della Fase 2 di FT-2102 come agente singolo, in combinazione con azacitidina e in combinazione con citarabina in pazienti con LMA o SMD, portatori della mutazione IDH1-R132.
Fase 2:
• Valutare l’attività antileucemica e antimielodisplastica di FT-2102 come agente singolo o in combinazione con azacitidina in pazienti con LMA o SMD, portatori di una mutazione IDH1-R132 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1:
•To determine the pharmacokinetics (PK) of FT-2102 as a single agent and in
combination with azacitidine or cytarabine.
•To observe patients for any evidence of antileukemic or antimyelodysplastic
activity of FT 2102 as a single agent and in combination with azacitidine or
cytarabine.
Phase 2:
•To confirm the safety of FT-2102 as a single agent and in combination with
azacitidine.
•To evaluate additional measures of the antileukemic or antimyelodysplastic
activity of FT-2102 as a single agent and in combination with azacitidine.
•To determine the PK of FT-2102 as a single agent and in combination with azacytidine |
Fase 1:
• Determinare la farmacocinetica (PK) di FT-2102 come agente singolo e in combinazione con azacitidina o citarabina
• Osservare i pazienti per qualsiasi evidenza di attività antileucemica o antimielodisplastica di FT-2102 come agente singolo e in combinazione con azacitidina o citarabina
Fase 2:
• Confermare la sicurezza di FT-2102 come agente singolo e in combinazione con azacitidina
Valutare misure aggiuntive dell’attività antileucemica o antimielodisplastica di FT-2102 come agente singolo e in combinazione con azacitidina
• Determinare la PK di FT-2102 come agente singolo e in combinazione con azacitidina |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Pathologically proven AML (except acute promyelocytic leukemia with the
t(15;17) translocation) or intermediate, high risk or very high risk MDS as
defined by the World Health Organization (WHO) criteria or Revised
International Prognostic Scoring System (IPSS-R) harboring IDH1-R132
mutations, and one of the following based on enrollment stage or treatment
cohort:
a.Single Agent Phase 1 Cohorts including Dose-Escalation/ Dose-Expansion:
AML/MDS either R/R to standard therapy, or for whom standard treatments
are contra-indicated b.Combination (FT-2102 + azacitidine) Phase 1 Dose-
Escalation/ Dose-Expansion (patients must meet one of the following):
i. Patients with AML that is either R/R to standard therapy, or for whom
standard treatments are contraindicated
ii. Patients that have MDS that is either R/R to standard therapy, or are
treatment-naïve, who are eligible for azacitidine therapy
c.Combination (FT-2102 + Cytarabine) Phase 1 Dose-Escalation/Dose-
Expansion Cohort: Patients = 60 years with treatment-naïve AML for whom
standard treatments are contraindicated
d.Phase 2 Cohort 1 (Single Agent) only: AML R/R to standard therapy
e.Phase 2 Cohort 2 (Single Agent) only: AML in morphologic CR/CRi after prior
therapy HSCT with residual IDH1-R132 mutation (= 0.01%) detected in the
bone marrow
f.Phase 2 Cohort 3 (Single Agent) only: R/R AML/MDS that have been
previously treated with IDH1 inhibitor therapy AND for whom standard
treatments are contra-indicated
g.Phase 2 Cohort 4 (FT-2102 + Azacitidine) only: Patients < 60 years old with
R/R AML/MDS with no prior hypomethylating agent therapy AND no prior
IDH-1 inhibitor therapy
h.Phase 2 Cohort 5 (FT-2102 + Azacitidine) only: R/R AML/MDS that have
inadequately responded to or have progressed on prior treatment with a
hypomethylating agent
i.Phase 2 Cohort 6 (FT-2102 + Azacitidine) only: R/R AML/MDS that have
been previously treated with a single agent IDH-1 inhibitor as their last
therapy prior to study enrollment
j.Phase 2 Cohort 7 (Single Agent) only: Treatment nNaïve AML patients for
whom standard treatments are contraindicated
k.Phase 2 Cohort 8 (FT-2102 + Azacitidine) only: Treatment naïve AML
patients who are candidates for azacitidine first line treatment................ |
1. Pazienti con LMA dimostrata a livello patologico (ad eccezione di leucemia promielocitica acuta con la traslocazione t[15; 17]) o SMD a rischio intermedio, alto o molto alto, definita dai criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o dal Sistema internazionale rivisto di assegnazione del punteggio diagnostico (IPSS-R), portatori di mutazioni IDH1-R132, e una delle seguenti situazioni in base alla fase di arruolamento o alla coorte di trattamento:
a. Coorti di Fase 1 con agente singolo comprendenti incremento della dose/espansione della dose: LMA/SMD R/R alla terapia standard o per la quale i trattamenti standard siano controindicati
b. Incremento della dose/Espansione della dose di Fase 1 della combinazione (FT-2102 + azacitidina) (i pazienti devono soddisfare una delle seguenti condizioni):
i. Pazienti con LMA R/R alla terapia standard o per la quale i trattamenti standard siano controindicati
ii. Pazienti con SMD R/R alla terapia standard o naive al trattamento che risultano idonei alla terapia con azacitidina
c. Coorte di incremento della dose/espansione della dose di Fase 1 della combinazione (FT-2102 + citarabina): Pazienti di età =60 anni con LMA naive al trattamento, per la quale i trattamenti standard siano controindicati
d. Solo per la Coorte 1 di Fase 2 (agente singolo): LMA R/R alla terapia standard
e. Solo per la Coorte 2 di Fase 2 (agente singolo): LMA in CR/CRi morfologica dopo terapia precedente (+/- HSCT) con mutazione IDH1-R132 residua (=0,01%) rilevata nel midollo osseo
f. Solo per la Coorte 2 di Fase 3 (agente singolo): pazienti con LMA/SMD R/R precedentemente trattata con una terapia a base di inibitori di IDH1 E per i quali i trattamenti standard siano controindicati
g. Solo per la Coorte 4 di Fase 2 (FT-2102 + azacitidina): pazienti di età <60 anni con LMA/SMD R/R non sottoposti in precedenza a terapie con agenti ipometilanti E ad alcuna precedente terapia con inibitori di IDH1
h. Solo per la Coorte 5 di Fase 2 (FT-2102 + azacitidina): pazienti con LMA/SMD R/R che hanno risposto in maniera inadeguata o hanno manifestato progressione con un trattamento precedente con un agente ipometilante
i. Solo per la Coorte 6 di Fase 2 (FT-2102 + azacitidina): pazienti con LMA/SMD R/R che in precedenza sono stati trattati con un inibitore di IDH1 come agente singolo somministrato come loro ultima terapia prima dell’arruolamento nello studio
j. Solo per la Coorte 7 di Fase 2 (agente singolo): pazienti con LMA naive al trattamento, per i quali i trattamenti standard risultano controindicati
k. Solo per la Coorte 8 di Fase 2 (FT-2102 + azacitidina): pazienti con LMA naive al trattamento, che sono candidati al trattamento di prima linea con azacitidina......... |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Phase 1 Single Agent Dose-escalation/Dose-expansion Cohorts and Phase 2
Cohorts 1, 4, 5, 7 and 8 only: Patients who have been treated with an IDH1
targeted therapy are excluded
2.Phase 2 Single Agent Cohorts 1-3 and 7 only: Patients with IDH2 mutation
detection at baseline or history of IDH2m inhibitor treatment are excluded
3.History of prior malignancy unless disease-free for = 12 months or
considered surgically cured; patients with nonmelanoma skin cancers or with
carcinomas in situ are eligible regardless of the time from diagnosis (including
concomitant diagnoses)
4.Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases or
other tumor location (such as spinal cord compression, other compressive
mass, uncontrolled painful lesion, bone fracture, etc.) necessitating an urgent
therapeutic intervention, palliative care, surgery or radiation therapy
5. Patients with previous allogeneic HSCT if they meet any of the following
criteria: < 100 days from time of HSCT; active acute or chronic graft vs. host
disease (GvHD); or receiving immunosuppressive therapy as treatment or
prophylaxis against GvHD Note: Doses < 20 mg methylprednisolone (or its
equivalent) daily are not an exclusion criterion
6.Treatment with radiation therapy, major surgery (requiring general
anesthesia) within one month prior to study drug dosing
7.Treatment with chemotherapy or small molecule anticancer therapeutic
within five half-lives of the agent or within 21 days if the half-life is unknown.
Patients re-enrolling in Cohort 6 after relapse/progression on Cohort 1 are
exempt from this washout requirement (i.e. can continue FT-2102 treatment
until re-enrollment)
8.Treatment with an anticancer therapeutic antibody less than four weeks
before first dose of study drug
9.Treatment with other experimental therapies or participation in another
clinical trial within a period of time that is less than the cycle length or within
21 days prior to starting study drug, whichever is shorter
10.Patients unable to swallow oral medications, or patients with
gastrointestinal conditions (e.g., malabsorption, resection, etc.) deemed by
the Investigator to jeopardize intestinal absorption
11.Congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV) or
unstable angina pectoris; previous history of myocardial infarction within one
year prior to study entry, uncontrolled hypertension, or uncontrolled
arrhythmias (see Appendix 4)
12.Patients with a family history of QT prolongation
13.Concomitant medication(s) known to cause Torsades.............. |
1. Solo coorti di incremento della dose/espansione della dose con agente singolo di Fase 1 e solo coorti 1, 4, 5, 7 e 8 della Fase 2: sono esclusi i pazienti che sono stati trattati con un trattamento mirato verso IDH1
2. Solo coorti 1-3 e 7 con agente singolo della Fase 2: sono esclusi i pazienti con rilevamento della mutazione IDH2 al basale o anamnesi di trattamento con inibitore di PDH2m
3. Anamnesi di precedente tumore maligno, salvo se libero da malattia per =12 mesi o considerato chirurgicamente curato; i pazienti con tumori della pelle non melanoma o carcinomi in situ sono idonei indipendentemente dal momento della diagnosi (comprese le diagnosi concomitanti)
4. Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o altra sede
tumorale (es. compressione del midollo spinale, altra massa compressiva, lesione dolorosa non controllata, frattura ossea, ecc.) che richiede un intervento terapeutico d’urgenza, cure palliative, intervento chirurgico o radioterapia
5. Pazienti con precedente HSCT allogenico qualora soddisfino uno qualsiasi dei seguenti criteri: <100 giorni dal momento dell’HSCT; malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) acuta o cronica in fase attiva o somministrazione di una terapia immunosoppressiva come trattamento o profilassi contro la GvHD
Nota: dosi giornaliere <20 mg di metilprednisolone (o un suo equivalente) non rappresentano criteri di esclusione
6. Trattamento con radioterapia, chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) nel mese precedente la somministrazione del farmaco dello studio
7. Trattamento con chemioterapia o agenti terapeutici antitumorali micromolecolari entro cinque emivite dell’agente o entro 21 giorni qualora l’emivita non sia nota. I pazienti che si arruolano nuovamente nella Coorte 6 dopo la recidiva/la progressione nella Coorte 1 sono esentati da questo periodo di washout (vale a dire, possono continuare il trattamento con FT-2102 fino al nuovo arruolamento)
8. Trattamento con un anticorpo terapeutico antitumorale meno delle quattro settimane precedenti la prima dose di farmaco dello studio
9. Trattamento con altre terapie sperimentali o partecipazione a un’altra sperimentazione clinica entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo o nei 21 giorni precedenti l’inizio del farmaco dello studio, a seconda del periodo di minore durata
10. Pazienti non in grado di deglutire farmaci orali o pazienti con disturbi gastrointestinali (es. malassorbimento, resezione, ecc.) che, secondo il parere dello sperimentatore, compromettono l’assorbimento intestinale
11. Insufficienza cardiaca congestizia (di Classe III o IV secondo la New York Heart Association) o angina pectoris instabile; precedente anamnesi di infarto miocardico nell’anno precedente l’ingresso nello studio, ipertensione non controllata o aritmie non controllate (si veda Appendice 4)
12. Pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT.............. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1:
• Incidence and severity of adverse events (AEs), clinical laboratory
abnormalities and changes in electrocardiogram (ECG) parameters
Phase 2:
• All cohorts except Cohort 2: Complete Response rate ((best overall response
[BOR] of complete remission [CR] / complete remission with partial
hematological recovery [CRh]) as determined by the investigator per diseasespecific
criteria. Refer to Appendix 6 for AML and Appendix 7 for MDS
response criteria |
Fase 1:
• Incidenza e gravità di eventi avversi (EA), anomalie cliniche di laboratorio e variazioni nei parametri dell’elettrocardiogramma (ECG)
Fase 2:
• Tutte le coorti ad eccezione della Coorte 2: tasso di risposta completa (migliore risposta complessiva [BOR] della remissione completa [CR]/remissione completa con recupero ematologico parziale [CRh]), determinato dallo sperimentatore in base ai criteri specifici per la malattia. Fare riferimento all’Appendice 6 per LMA e all’Appendice 7 per SMD dei criteri di risposta
• Coorte 2: tasso di sopravvivenza libera da recidive (RFS) a 4 mesi |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients are assessed for response at the Cycle 2 Day 1, Day 1 of Cycle 3 (if not assessed on Day 1 of Cycle 2) and every subsequent cycle and end of study visit. |
| I pazienti vengono valutati per la risposta al Ciclo 2 Giorno 1, Giorno 1 del Ciclo 3 (se non valutati il Giorno 1 del Ciclo 2) e ad ogni ciclo successivo e alla fine dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PK parameters derived from FT-2102 concentrations
• Antileukemic or antimyelodysplastic activity as determined by CR, CRh,CRi,
MLFS, Marrow CR, PR, and SD Phase 2:
• Evidence of clinical benefit (complete remission with incomplete blood count
recovery [CRi], morphologic leukemia-free state [MLFS], Marrow CR, Overall
Response [OR], Time to Response [TTR], Duration of Response [DOR], event
free survival [EFS], RFS, overall survival [OS], and other definitions of
response, including Stable Disease [SD])
• Incidence and severity of adverse events (AEs), clinical laboratory
abnormalities and changes in ECG parameters
• PK parameters derived from plasma FT-2102 concentrations |
Fase 1:
• Parametri PK derivati dalle concentrazioni di FT-2102
• Attività antileucemica o antimielodisplastica determinata in base a CR, CRh, CRi, MLFS, CR midollare, risposta parziale (PR) e malattia stabile (SD)
Fase 2:
• Evidenza di beneficio clinico (remissione completa con recupero incompleto delle conte ematiche [Cri], stato morfologico privo di leucemia [MLFS], CR midollare, risposta completa [OR], tempo alla risposta [TTR], durata della risposta [DOR], sopravvivenza libera da eventi [EFS], RFS, sopravvivenza complessiva [OS] e altre definizioni di risposta, inclusa malattia stabile [SD])
• Incidenza e gravità di eventi avversi (EA), anomalie cliniche di laboratorio e variazioni nei parametri ECG
• Parametri PK derivati dalle concentrazioni plasmatiche di FT-2102 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients are assessed for response at the Cycle 2 Day 1, Day 1 of Cycle 3 (if
not assessed on Day 1 of Cycle 2) and every subsequent cycle and end of
study visit |
| I pazienti vengono valutati per la risposta al Ciclo 2 Giorno 1, Giorno 1 del Ciclo 3 (se non valutato il giorno 1 del ciclo 2) e ogni ciclo successivo e alla del visita di fine studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit. |
| Ultimo paziente ultima visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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