| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cáncer de mama metastático |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting through assessment of progression-free survival. |
| Evaluar la efectividad clínica del olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para HER2 en el ámbito de la práctica habitual, mediante la evaluación de la supervivencia sin progresión |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of overall survival.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of time to use of subsequent therapies, second progression, and study treatment discontinuation.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of clinical response rate and duration of clinical response.
To evaluate the safety and tolerability of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting. |
Determinar la efectividad clínica del olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para HER2 en el ámbito de la práctica habitual, mediante la evaluación de la supervivencia global.
Determinar la efectividad clínica del olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para HER2 en el ámbito de la práctica habitual, mediante la evaluación del tiempo hasta la administración de tratamientos posteriores, la segunda progresión y la retirada del tratamiento del estudio.
Determinar la efectividad clínica del olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para HER2 en el ámbito de la práctica habitual, mediante la evaluación de la tasa de respuesta clínica y la duración de la respuesta clínica.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del olaparib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico negativo para HER2 en el ámbito de práctica habitual. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. For patients aged <20 years and screened in Japan, a written informed consent should be obtained from the patient and his or her legally acceptable representative.
2. Patients must be >=18 years of age.
3. Histologically or cytologically confirmed HER2-ve breast cancer with evidence of metastatic disease. Patients can have either TNBC (defined as oestrogen receptor and progesterone receptor negative [immunohistochemistry nuclear staining <1%] and HER2-ve [immunohistochemistry 0, 1+ or 2+ and/or in situ hybridization non-amplified with ratio less than 2.0]) or oestrogen receptor / progesterone receptor positive breast cancer as long as they are HER2-ve.
4. Documented BRCA1/2 status
To be regarded as BRCA1/2 (+ve), the patient must have a mutation that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental / lead to loss of function). Mutations that are not clearly pathogenic will be assessed by a committee of genetic specialists to adjudicate if the patient is eligible.
5. Patients must have received a taxane or an anthracycline in either an adjuvant or metastatic treatment setting
6. Patients must not have received more than one prior line of chemotherapy in the metastatic setting. If a patient has oestrogen receptor and/or progesterone receptor positive HER2 negative metastatic breast cancer and has completed a prior line of hormonal treatment, then if the current or currently planned choice of treatment for the patient does not include a hormonal treatment then they would be a suitable patient to enter the study. Previous endocrine therapy could be in either an adjuvant or a metastatic setting and include endocrine therapy in combination with a targeted agent such as a CDK4/6 or mTOR inhibitor.
7. Be considered suitable, by the Investigator, for further treatment with single-agent chemotherapy for the metastatic disease
8. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment.
9. Patients must have a life expectancy >= 16 weeks
10. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on Day 1
11. Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of two highly effective forms of contraception in combination (as described in Appendix D) from the signing of the informed consent, throughout the period of taking study treatment and for at least 1 month after last dose of study drug, or they must totally/truly abstain from any form of sexual intercourse (as described in Appendix D).
12. Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception (see Appendix D for acceptable methods) if they are of childbearing potential.
13. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations for greater than 6 months. |
1. Otorgar su consentimiento informado antes de la práctica de cualquier procedimiento específico del estudio. En el caso de los pacientes <20 años de edad sometidos a los exámenes de selección en Japón, deberá obtenerse su consentimiento informado por escrito y el de su representante legal.
2.Edad >=18 años.
3. Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente, negativo para HER2, con evidencia de enfermedad metastásica. Los pacientes podrán presentar un cáncer de mama triple negativo (TNBC, lo que se define como negatividad de receptores de estrógenos y de progesterona [tinción nuclear por inmunohistoquímica <1%] y negatividad de HER2 [inmunohistoquímica: 0, 1+ o 2+ y/o hibridación in situ sin amplificación con un cociente menor de 2,0]) o bien un cáncer de mama con positividad de receptores de estrógenos y de progesterona pero negativo para HER2.
4. Documentación del estado de BRCA1/2
Para poder ser considerado positivo para BRCA1/2, el paciente debe presentar una mutación calificada como nociva o que se sospecha que es nociva (que se sabe o se considera que es perjudicial/origina pérdida de la función). Las mutaciones que no sean claramente patógenas serán evaluadas por un comité de especialistas en genética para considerar si el paciente es elegible.
5. Los pacientes deberán haber recibido un taxano o una antraciclina ya sea en el marco de tratamiento adyuvante (también puede ser neoadyuvante) o por enfermedad metastásica.
6. No se permite más de una línea previa de quimioterapia por enfermedad metastásica. Si un paciente presenta un cáncer de mama metastásico positivo para receptores de estrógenos y/o de progesterona y negativo para HER2 y ha completado una línea previa de hormonoterapia, podría entrar en el estudio si su tratamiento actual o actualmente programado no incluye hormonoterapia. La hormonoterapia previa podría haber tenido lugar en el marco adyuvante o por enfermedad metastásica y consistir en hormonoterapia en combinación con un agente dirigido, como un inhibidor de CDK4/6 o de mTOR.
7. Ser considerado adecuado por el Investigador para tratamiento adicional con monoquimioterapia para su enfermedad metastásica
8. Funciones orgánica y de médula ósea normales en su medición en los 14 días anteriores a la administración el tratamiento del estudio.
9. Esperanza de vida >= 16 semanas
10. Las mujeres deberán estar en posmenopausia o, si son potencialmente fértiles, mostrar evidencia de ausencia de embarazo: prueba de embarazo (en orina o suero) negativa en el plazo de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el Día 1
11. Las mujeres potencialmente fértiles y sus parejas que sean sexualmente activas deberán estar de acuerdo en utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces combinados (véase el Apendix D) desde la firma del consentimiento informado, a lo largo del periodo de administración del tratamiento del estudio y como mínimo hasta 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio; de no ser así, deberán abstenerse por completo/realmente de cualquier forma de relación sexual (véase el Appendix D).
12. Los pacientes varones deberán utilizar preservativos durante el tratamiento y los 3 meses siguientes a la última dosis de olaparib en sus relaciones sexuales con mujeres embarazadas o potencialmente fértiles. Si son potencialmente fértiles, las parejas femeninas de los pacientes masculinos también deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (véanse los métodos aceptables en el Appendix D).
13. Paciente que está de acuerdo en y es capaz de cumplir con el protocolo a lo largo del estudio, lo que incluye recibir tratamiento y someterse a las visitas y exámenes programados durante un periodo superior a 6 meses |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Previous enrolment in the present study
3. Participation in another clinical study with an investigational product (IP) during the last 1 month
4. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment
5. Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib
6. Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), stage 1, grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for >=5 years.
7. Resting electrocardiogram (ECG) with corrected QT interval (QTc) > 470 msec on two or more time points within a 24-hour period or family history of long QT syndrome
8. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g., itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g., ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
9. Concomitant use of known strong (e.g., phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort) or moderate CYP3A inducers (e.g., bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
10. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia
11. Patients with myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukaemia (AML) or with features suggestive of MDS/AML
12. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. Patients with previously treated stable brain metastases are eligible.
13. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
14. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on high resolution computed tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
15. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication
16. Breastfeeding women
17. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV)
18. Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product
19. Patients with known active hepatitis (i.e., hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids
20. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT)
21. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable, for timing refer to inclusion criterion no. 8) |
1. Participación en la planificación y/o el desarrollo del estudio (aplicable tanto al personal de AstraZeneca como al del centro del estudio)
2. Participación previa en el presente estudio
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en fase de investigación durante el último mes
4. Recepción de quimioterapia sistémica o radioterapia (excepto a fines paliativos) en el plazo de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio
5. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido el olaparib
6. Otra neoplasia maligna en los 5 últimos años, excepto: cualquier cáncer de mama que no se haya considerado HER2 negativo/gBRCAm, cáncer cutáneo no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ de cuello uterino tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma de endometrio en estadio I, grado 1, u otros tumores sólidos, incluidos los linfomas (sin afectación de médula ósea), tratados con intención curativa y sin evidencia de enfermedad durante >=5 años
7. Electrocardiograma (ECG) en reposo con intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg en dos o más ocasiones en un plazo de 24 horas o historia familiar de síndrome de QT largo
8. Uso concomitante de fármacos conocidos como inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). Se precisará un periodo de lavado antes del inicio del olaparib de 2 semanas.
9. Uso concomitante de productos conocidos como inductores potentes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e hipérico) o moderados de CYP3A (por ejemplo, bosentan, efavirenz, modafinilo). Se precisará un período de lavado antes del inicio del olaparib de 5 semanas para la enzalutamida o el fenobarbital y de 3 semanas para los demás agentes.
10. Toxicidades persistentes (> grado 2 de los Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE) de la terapia antineoplásica previa, excluida la alopecia
11. Pacientes con síndrome mielodisplásico (myelodysplastic syndrome, MDS)/leucemia mieloide aguda (acute myeloid leukaemia, AML) o con características sugerentes de MDS/AML
12. Metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Podrán participar los pacientes con metástasis cerebrales estables tratadas previamente.
13. Cirugía mayor en el plazo de las 2 semanas anteriores al comienzo del tratamiento del estudio y pacientes que no se han recuperado de los efectos de una cirugía mayor
14. Pacientes considerados de alto riesgo médico por razón de un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Entre otros ejemplos, pueden citarse los siguientes: arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los 3 últimos meses), trastorno convulsivante mayor no controlado, compresión de médula espinal inestable, síndrome de vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en la tomografía computerizada de alta resolución (high resolution computed tomography, HRCT) o cualquier trastorno psiquiátrico que impida la obtención del consentimiento informado.
15. Pacientes incapaces de deglutir medicación oral o con trastornos gastrointestinales que pudieran interferir con la absorción de la medicación del estudio
16. Mujeres en periodo de lactancia natural
17. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
18. Pacientes con hipersensibilidad conocida al olaparib o a cualquiera de sus excipients
19. Pacientes con hepatitis activa (B o C) conocida, por el riesgo de transmisión de la infección a través de su sangre u otros fluidos orgánicos
20. Práctica previa de alotransplante de médula ósea o de doble trasplante de células de cordón umbilical (double umbilical cord blood transplantation, dUCBT)
21. Transfusiones de sangre completa en el plazo de los últimos 120 días antes de la entrada en el estudio (se permiten las transfusiones de concentrados de hematíes y de plaquetas; para los plazos admisibles, véase el criterios de inclusión nº. 8) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of progression as determined by the Investigator (radiological, clinical or symptomatic) or death from any cause (in the absence of progression) |
| Supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS), que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta la fecha de la progresión, en su determinación por el Investigador (o la muerte por cualquier causa (en ausencia de progresión) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| A lo largo del studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall surivival, defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of death from any cause.
• Time to first subsequent treatment or death (TFST), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of first subsequent treatment commencement or death if this occurs before commencement of first subsequent treatment
• Time to second subsequent treatment or death (TSST), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of second subsequent treatment commencement or death if this occurs before commencement of second subsequent treatment
• Time to study treatment discontinuation or death (TDT), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of study treatment discontinuation or death if this occurs before discontinuation of study treatment
• Time to second progression or death (PFS2), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of the earliest progression event (subsequent to that used for the primary variable PFS) or death from any cause
• Clinical response rate, defined as the proportion of patients assessed by the Investigator as responding (physician-defined clinical response, radiological [e.g. RECIST] or symptomatic)
• Duration of clinical response, defined as the time from the date the Investigator first assessed the patient as responding to the date the Investigator assessed the patient as progressing or the date of death from any cause (in the absence of progression)
Safety
-Adverse events/serious adverse events
-Collection of clinical chemistry/haematology parameters |
Supervivencia global, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
• Tiempo hasta el primer tratamiento posterior o la muerte, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta el comienzo del primer tratamiento posterior o la muerte si esta tiene lugar antes del comienzo del primer tratamiento posterior
• Tiempo hasta el segundo tratamiento posterior o la muerte, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta el comienzo del segundo tratamiento posterior o la muerte si esta tiene lugar antes del comienzo del segundo tratamiento posterior
• Tiempo hasta la retirada del tratamiento del estudio o la muerte, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta la retirada del tratamiento del estudio o la muerte si esta tiene lugar antes de la retirada del tratamiento del estudio
• Tiempo hasta la segunda progresión o la muerte, que se define como el tiempo transcurrido desde la primera dosis de olaparib hasta el primer acontecimiento definitorio de progresión siguiente al empleado para la variable principal (PFS) o la muerte por cualquier causa
• Tasa de respuesta clínica, que se define como el porcentaje de pacientes con respuesta según la evaluación del Investigador (respuesta clínica, radiológica [por ejemplo, según RECIST] o sintomática definida por el médico)
• Duración de la respuesta clínica, que se define como el tiempo transcurrido desde la fecha en que el Investigador determina por primera vez que el paciente ha respondido hasta la fecha en que determina que el paciente ha presentado progresión o la fecha de la muerte por cualquier causa (en ausencia de progresión)
Seguridad
-Acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
-Recogida de los parámetros de bioquímica sérica y hematológicos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| A lo largo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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