| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cancer du sein métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cancer du sein |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting through assessment of progression-free survival. |
| Évaluer l'efficacité clinique du traitement par olaparib en situation réelle par rapport à la survie sans progression chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2- |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of overall survival.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of time to use of subsequent therapies, second progression, and study treatment discontinuation.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of clinical response rate and duration of clinical response.
To evaluate the safety and tolerability of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting. |
Déterminer l'efficacité clinique du traitement par olaparib en situation réelle par rapport à la survie globale chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2- en situation réelle.
Déterminer l'efficacité clinique du traitement par olaparib en situation réelle par rapport à l'évaluation du temps écoulé avant l'utilisation de traitements ultérieurs, à l'apparition d'une seconde progression et à l'arrêt du traitement à l'étude chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2-.
Déterminer l'efficacité clinique du traitement par olaparib en situation réelle par rapport à l'évaluation du taux de réponse clinique et de la durée de la réponse clinique chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2-.
Evaluer la sécurité d'emploi et la tolérance du traitement par olaparib en situation réelle chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER2-. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. For patients aged <20 years and screened in Japan, a written informed consent should be obtained from the patient and his or her legally acceptable representative.
2. Patients must be ≥18 years of age.
3. Histologically or cytologically confirmed HER2-ve breast cancer with evidence of metastatic disease. Patients can have either TNBC (defined as oestrogen receptor and progesterone receptor negative [immunohistochemistry nuclear staining <1%] and HER2-ve [immunohistochemistry 0, 1+ or 2+ and/or in situ hybridization non-amplified with ratio less than 2.0]) or oestrogen receptor / progesterone receptor positive breast cancer as long as they are HER2-ve.
4. Documented BRCA1/2 status
To be regarded as BRCA1/2 (+ve), the patient must have a mutation that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental / lead to loss of function). Mutations that are not clearly pathogenic will be assessed by a committee of genetic specialists to adjudicate if the patient is eligible.
5. Patients must have received a taxane or an anthracycline in either an adjuvant or metastatic treatment setting
6. Patients must not have received more than one prior line of chemotherapy in the metastatic setting. If a patient has oestrogen receptor and/or progesterone receptor positive HER2 negative metastatic breast cancer and has completed a prior line of hormonal treatment, then if the current or currently planned choice of treatment for the patient does not include a hormonal treatment then they would be a suitable patient to enter the study. Previous endocrine therapy could be in either an adjuvant or a metastatic setting and include endocrine therapy in combination with a targeted agent such as a CDK4/6 or mTOR inhibitor.
7. Be considered suitable, by the Investigator, for further treatment with single-agent chemotherapy for the metastatic disease
8. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment.
9. Patients must have a life expectancy ≥ 16 weeks
10. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on Day 1
11. Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of two highly effective forms of contraception in combination (as described in Appendix D) from the signing of the informed consent, throughout the period of taking study treatment and for at least 1 month after last dose of study drug, or they must totally/truly abstain from any form of sexual intercourse (as described in Appendix D).
12. Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception (see Appendix D for acceptable methods) if they are of childbearing potential.
13. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations for greater than 6 months. |
1. Fourniture du consentement éclairé avant toute activité spécifique à l'étude. Pour les patients âgés de < 20 ans et sélectionnés au Japon, un consentement éclairé écrit devra être fourni par le patient et son représentant légal.
2. Âge ≥ 18 ans
3. Cancer du sein HER2- confirmé sur le plan histologique ou cytologique, avec signes d'atteinte métastatique. Les patients pourront avoir un CSTN (défini comme un cancerdu sein non porteur de récepteurs oestrogéniques et progestatifs [ER et/ou PgR négatif] [coloration nucléaire immunohistochimique < 1 %] et HER2- [immunohistochimie 0, 1+ ou 2+ et/ou hybridation in situ non-amplifiée avec un rapport inférieur à 2.0]) ou un cancer du sein porteur de récepteurs oestrogéniques et progestatifs [ER et/ou PgR positif], à condition qu'ils soient HER2-.
4. Statut BRCA1/2 documenté
− Pour être considéré comme étant porteur d'une mutation BRCA1/2 (+), le patient devra présenter une mutation dont le caractère délétère est prévue ou suspecté (mutation connue ou prévue pour être nocive/conduire à une perte de fonction). Les mutations qui ne sont pas clairement pathogènes seront évaluées par un comité de spécialistes en génétique pour déterminer si le patient est éligible ou non.
5. Traitement antérieur par taxane ou anthracycline dans un contexte de traitement adjuvant (pouvant inclure néoadjuvant) ou d'atteinte métastatique
6. Les patients ne devront pas avoir reçu plus d'une ligne de chimiothérapie antérieure dans le contexte d'atteinte métastatique. Les patients ayant un cancer du sein porteur de récepteurs oestrogéniques et progestatifs [ER et/ou PgR positif] doivent avoir reçu au moins une ligne d'hormonothérapie antérieure et avoir présenté une progression de la
maladie sous traitement dans un contexte de traitement adjuvant ou d'atteinte métastatique, y compris une hormonothérapie en association à un agent ciblé comme un inhibiteur de CDK4/6 ou de mTOR.
7. L'investigateur devra évaluer le statut des patients pour déterminer s’ils sont de bons candidats pour recevoir un traitement ultérieur par chimiothérapie à un seul agent pour le traitement de l'atteinte métastatique
8. Les patients doivent présenter une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, mesurée au cours des 28 jours précédents l'administration du traitement à l'étude
9. Espérance de vie des patients ≥ 16 mois
10. Chez les patientes, ménopause avérée ou preuve de non aptitude à procréer : test urinaire ou sanguin de grossesse négatif dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude et confirmé avant l'administration du traitement au Jour 1
11. Les femmes en âge de procréer participant à l'étude et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une association de deux moyens de contraception hautement efficaces (conformément à ce qui est décrit dans l'Annexe D du protocole) pendant toute la période comprise entre la signature du consentement éclairé
et la période de la prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de médicament à l'étude ; sinon, ils doivent totalement/réellement s'abstenir de toute forme de rapport sexuel (conformément à ce qui est décrit dans l'Annexe D du protocole).
12. Les hommes devront utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib s'ils ont des rapports sexuels avec une partenaire enceinte ou une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des hommes participant à l'étude devront également utiliser un moyen de contraception
hautement efficace (voir Annexe D du protocole concernant les moyens de contraception acceptables) si elles sont en âge de procréer.
13. Volonté et capacité du patient à respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, notamment le traitement, les visites programmées et les examens pendant plus de 6 mois |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Previous enrolment in the present study
3. Participation in another clinical study with an investigational product (IP) during the last 1 month
4. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment
5. Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib
6. Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), stage 1, grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for ≥5 years.
7. Resting electrocardiogram (ECG) with corrected QT interval (QTc) > 470 msec on two or more time points within a 24-hour period or family history of long QT syndrome
8. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g., itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g., ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
9. Concomitant use of known strong (e.g., phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort) or moderate CYP3A inducers (e.g., bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
10. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia
11. Patients with myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukaemia (AML) or with features suggestive of MDS/AML
12. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. Patients with previously treated stable brain metastases are eligible.
13. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
14. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on high resolution computed tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
15. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication
16. Breastfeeding women
17. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV)
18. Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product
19. Patients with known active hepatitis (i.e., hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids
20. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT)
21. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable, for timing refer to inclusion criterion no. 8) |
1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel du centre d'étude).
2. Inclusion antérieure dans la présente étude.
3. Participation à une autre étude clinique utilisant un médicament à l'étude (ME) au cours du mois précédent
4. Patients recevant une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
5. Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
6. Autre cancer au cours des 5 dernières années, sauf le cancer du sein non considéré comme étant HER2-/gBRCAm, cancer cutané non mélanomateux traité de façon appropriée, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, carcinome endométrial de stade 1 grade 1, ou autres tumeurs solides y compris lymphomes (sans atteinte médullaire) traités de manière curative sans apparition de signe de la maladie pendant ≥ 5 ans.
7. Électrocardiogramme (ECG) de repos avec intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec détecté à au moins 2 temps pendant une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
8. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus de CYP3A (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéases stimulés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine,
diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage exigée avant le début du traitement par olaparib est de 2 semaines.
9. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés connus de CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage exigée avant le début du traitement par olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
10. Toxicités persistantes (> grade 2 CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Event, Critères communs de terminologie des événements indésirables]) dues aux traitements anticancéreux précédents, sauf alopécie
11. Syndrome myélodysplasique (SMD)/ leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou présence de manifestations évoquant un(e) SMD/LAM.
12. Métastases cérébrales non contrôlées symptomatiques. Les patients ayant des métastases cérébrales stables traitées auparavant sont éligibles.
13. Intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude : les patients doivent avoir récupéré des éventuels effets d'une intervention chirurgicale majeure.
14. Présence d'un risque médical, dû à une pathologie médicale non contrôlée grave, une maladie systémique non maligne ou une infection non contrôlée active. Il s'agit, par exemple (liste non exhaustive), d'une arythmie ventriculaire non contrôlée, d'un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois précédents), d'un trouble épileptique majeur non
contrôlé, d'une compression médullaire instable, d'un syndrome de la veine cave supérieure, d'une pathologie pulmonaire bilatérale étendue mise en évidence par tomodensimétrie à haute résolution (TDMHR) ou de tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention du consentement éclairé.
15. Incapacité à avaler le médicament ou présence de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer sur l'absorption du médicament à l'étude.
16. Allaitement
17. Immunodépression, par exemple séropositivité connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
18. Hypersensibilité à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit
19. Hépatite active connue (c'est-à-dire hépatite B ou C), en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres liquides corporels
20. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dGSCO)
21. Transfusions de sang total au cours des 120 jours précédant l'entrée dans l'étude (les transfusions de culots globulaires et de plaquettes sont acceptables ; pour plus de précisions sur les délais se reporter au critère d'inclusion n°8) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of progression as determined by the Investigator (radiological, clinical or symptomatic) or death from any cause (in the absence of progression) |
| Survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la première dose d'olaparib et la date de la progression de la maladie déterminée par l'investigateur (radiologique, clinique ou symptomatique) ou le décès de quelque cause que ce soit (en l'absence de progression) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the whole study.
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| Tout au long de l'étude. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival, defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of death from any cause.
• Time to first subsequent treatment or death (TFST), defined as the time from first dose of olaparib to first subsequent treatment
commencement or death if this occurs before commencement of first subsequent treatment
• Time to second subsequent treatment or death (TSST), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of second subsequent treatment commencement or death if this occurs before commencement of second subsequent treatment
• Time to study treatment discontinuation or death (TDT), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of study treatment discontinuation or death if this occurs before discontinuation of study treatment
• Time to second progression or death (PFS2), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of the earliest progression event (subsequent to that used for the primary variable PFS) or death from any cause
• Clinical response rate, defined as the proportion of patients assessed by the Investigator as responding (physician-defined clinical response, radiological [e.g. RECIST] or symptomatic)
• Duration of clinical response, defined as the time from the date the Investigator first assessed the patient as responding to the date the Investigator assessed the patient as progressing or the date of death from any cause (in the absence of progression)
Safety
• Adverse events/serious adverse events
• Collection of clinical chemistry/haematology parameters |
Survie globale, définie comme le délai entre la première dose d'olaparib et la date du décès, de quelque cause que ce soit
•Temps écoulé jusqu’à la mise en place du premier traitement ultérieur ou au décès, défini comme le délai entre la première dose d'olaparib et le début du premier traitement ultérieur ou le décès s’il se produit avant le début du premier traitement ultérieur
• Temps écoulé jusqu’à la mise en place du deuxième traitement ultérieur ou au décès, défini comme le délai entre la première dose d'olaparib et le début du deuxième traitement ultérieur ou le décès s’il se produit avant le début du deuxième traitement ultérieur
• Temps écoulé jusqu’à l'arrêt du traitement à l'étude ou au décès, défini comme le délai entre la première dose d'olaparib et l'arrêt du traitement à l'étude ou le décès s'il se produit avant l'arrêt du traitement à l'étude
• Temps écoulé jusqu’à la deuxième progression ou au décès, défini comme le délai entre la première dose d'olaparib et l'événement le plus précoce marquant la progression, ultérieur à celui utilisé pour la variable principale SSP ou
le décès de quelque cause que ce soit.
• Taux de réponse clinique, défini comme la proportion de patients évalués par l'investigateur comme répondant au traitement (réponse clinique définie par le médecin, radiologique [par exemple, RECIST] ou symptomatique)
• Durée de la réponse clinique, définie comme le temps écoulé entre la date de la première évaluation de réponse au traitement chez le patient par l'investigateur et la date de l'évaluation d'une progression de la maladie par l'investigateur ou la date du décès, de quelque cause que ce soit (en absence de progression)
Sécurité
•Événements indésirables/événements indésirablesgraves
•Recueil des constantes biologiques (hématologie, biochimie)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Tout au long de l'étude. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Information not present in EudraCT |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Information not present in EudraCT |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 27 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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