| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Breast Cancer |
| Carcinoma mammario metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Carcinoma mammario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006187 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting through assessment of progression-free survival in germline BRCA mutated patients. |
| Valutare l’efficacia clinica del trattamento con olaparib in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-ve in un contesto del mondo reale attraverso la valutazione della sopravvivenza libera da progressione in pazienti con mutazione germinale di BRCA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of overall survival in germline BRCA mutated patients.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of time to use of subsequent therapies, second progression, and study treatment discontinuation in germline BRCA mutated patients.
To determine the clinical effectiveness of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting by assessment of clinical response rate and duration of clinical response in germline BRCA mutated patients.
To evaluate the safety and tolerability of olaparib treatment in HER2-ve metastatic breast cancer patients in a real-world setting. |
Determinare l’efficacia clinica del trattamento con olaparib in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-ve in un contesto del mondo reale attraverso la valutazione della sopravvivenza complessiva in pazienti con mutazione germinale di BRCA.
Determinare l’efficacia clinica del trattamento con olaparib in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-ve in un contesto del mondo reale attraverso la valutazione del tempo all’utilizzo di terapie successive, alla seconda progressione e all’interruzione del trattamento dello studio in pazienti con mutazione germinale di BRCA.
Determinare l’efficacia clinica del trattamento con olaparib in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-ve in un contesto del mondo reale attraverso la valutazione del tasso di risposta clinica e della durata della risposta clinica in pazienti con mutazione germinale di BRCA.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con olaparib in pazienti affetti da carcinom |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of informed consent prior to any study specific procedures. For patients aged <20 years and screened in Japan, a written informed consent should be obtained from the patient and his or her legally acceptable representative.
2. Patients must be =18 years of age.
3. Histologically or cytologically confirmed HER2-ve breast cancer with evidence of metastatic disease. Patients can have either TNBC (defined as oestrogen receptor and progesterone receptor negative [immunohistochemistry nuclear staining <1%] and HER2-ve [immunohistochemistry 0, 1+ or 2+ and/or in situ hybridization non-amplified with ratio less than 2.0]) or oestrogen receptor / progesterone receptor positive breast cancer as long as they are HER2-ve.
4. Documented BRCA1/2 status
To be regarded as BRCA1/2 (+ve), the patient must have a mutation that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental / lead to loss of function). Mutations that are not clearly pathogenic will be assessed by a committee of genetic specialists to adjudicate if the patient is eligible.
- Patients with tBRCA mutations: must be confirmed by a validated
method (e.g. results from a CLIA certified laboratory or CE-IVD device
5.Prior treatment with a taxane or an anthracycline in either an adjuvant (may include neoadjuvant) or metastatic breast cancer treatment setting.
6.Patients should have received no more than two prior cytotoxic chemotherapy regimens in the metastatic setting.If a patient has oestrogen receptor and/or progesterone receptor positive HER2 negative metastatic breast cancer and has completed a prior line of hormonal treatment, then if the current or currently planned choice of treatment for the patient does not include a hormonal treatment then they would be a suitable patient to enter the study. Previous endocrine therapy could be in either an adjuvant or a metastatic setting and include endocrine therapy in combination with a targeted agent such as a CDK4/6 or mTOR inhibitor.
7. Be considered suitable, by the Investigator, for further treatment with single-agent chemotherapy for the metastatic disease
8. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 14 days prior to administration of study treatment.
9. Patients must have a life expectancy = 16 weeks
10. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on Day 1
11. Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of two highly effective forms of contraception in combination (as described in Appendix D) from the signing of the informed consent, throughout the period of taking study treatment and for at least 1 month after last dose of study drug, or they must totally/truly abstain from any form of sexual intercourse (as described in Appendix D).
12. Male patients must use a condom during treatment and for 3 months after the last dose of olaparib when having sexual intercourse with a pregnant woman or with a woman of childbearing potential. Female partners of male patients should also use a highly effective form of contraception (see Appendix D for acceptable methods) if they are of childbearing potential.
13. Patient is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations for greater than 6 months. |
1. Firma del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
Per i pazienti di età <20 anni e sottoposti a screening in Giappone dovrà essere ottenuto un consenso informato scritto dal/la paziente e dal suo legale rappresentante.
2. Età =18 anni.
3. Carcinoma mammario HER2 negativo (HER2-ve) istologicamente o citologicamente confermato con evidenze di malattia metastatica. Purché negativi alla mutazione HER2, i pazienti possono presentare carcinoma mammario TNBC (definito come negativo al recettore estrogenico e al recettore progestinico [colorazione nucleare immunoistochimica <1%] e HER2-negativo [immunoistochimica 0, 1+ o 2+ e/o ibridazione in situ non amplificata con rapporto <2,0]) oppure positivo al recettore estrogenico/progestinico.
4. Documentazione dello stato di BRCA1/2.
Per essere considerati BRCA1/2 (+ve), i pazienti devono presentare una mutazione prevista o sospetta deleteria (nota o prevista per essere nociva/provocare perdita di funzionalità). Le mutazioni non chiaramente patogene saranno valutate da un comitato di specialisti genetici al fine di giudicare se il/la paziente sia idoneo/a.
- Pazienti con mutazioni tBRCA: deve essere confermato da un metodo validato (es. risultati da un laboratorio certificato CLIA o da un dispositivo CE-IVD
5.Precedente trattamento con taxano o antraciclina in un contesto adiuvante (può includere il contesto neoadiuvante) o terapia impostata per il carcinoma mammario metastatico.
6. I pazienti dovrebbero aver ricevuto non più di 2 precedenti chemioterapie citotossiche per la malattia metastatica.Qualora un/a paziente presenti carcinoma mammario metastatico HER2 negativo positivo al recettore estrogenico e/o progestinico e abbia completato una precedente linea di trattamento ormonale, se la scelta terapeutica corrente o attualmente prevista nel suo caso non include un trattamento ormonale, il/la paziente potrà essere incluso/a nello studio. La precedente terapia endocrina può essere stata effettuata in contesto sia adiuvante che metastatico e aver incluso la terapia endocrina in combinazione con un agente mirato quale l’inibitore CDK4/6 o mTOR.
7. Nell’opinione dello Sperimentatore, il/la paziente è idoneo/a per l’ulteriore trattamento chemioterapico in monoterapia per la malattia metastatica.
8. Funzionalità organica e midollare nella norma misurata nei 14 giorni precedenti alla somministrazione del trattamento in studio.
9. Aspettativa di vita =16 settimane.
10. Le donne in età fertile devono essere in post-menopausa o non presentare evidenze di gravidanza: test di gravidanza su urine o siero con risultato negativo nei 28 giorni precedenti il trattamento in studio e confermato prima del trattamento il Giorno 1.
11. Le donne in età fertile e i rispettivi partner, se sessualmente attivi, devono acconsentire all’uso combinato di due metodi contraccettivi altamente efficaci (come descritto nell’Appendice D) dalla firma del consenso informato, per l’intero periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose di farmaco in studio, oppure devono totalmente/effettivamente astenersi da qualsiasi forma di rapporto sessuale (come descritto nell’Appendice D).
12. Nel periodo di trattamento e nei 3 mesi successivi all’ultima dose di olaparib, durante i rapporti sessuali con donne in gravidanza o in età fertile i pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo. Anche le partner dei pazienti di sesso maschile, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere Appendice D per i metodi accettabili).
13. Disponibilità e capacità di attenersi al protocollo per la durata dello studio, il che include sottoporsi al trattamento e alle visite e agli esami programmati per un periodo >6 mesi.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both AstraZeneca staff and/or staff at the study site)
2. Previous enrolment in the present study
3. Exposure to an investigational product (IP) during the last 1 month or 5 half-lives (whichever is longer) prior to enrolment
4. Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment
5. Any previous treatment with PARP inhibitor, including olaparib
6. Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for =5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma.
7. Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (e.g., unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 ms, electrolyte disturbances, etc.), or patients with congenital long QT syndrome.
8. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g., itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g., ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
9. Concomitant use of known strong (e.g., phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort) or moderate CYP3A inducers (e.g., bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
10. Persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia
11. Patients with myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukaemia (AML) or with features suggestive of MDS/AML
12. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
Exception: Patients with adequately treated brain metastases documented by baseline CT or MRI scan that has not progressed since previous scans and that does not require corticosteroids (except =10 mg/day prednisone or equivalent for at least 14 continuous days prior to dosing) for management of CNS symptoms are eligible, provided that a repeat CT or MRI following the identification of CNS metastases (obtained at least 2 weeks after definitive therapy) must document adequately treated brain metastases.
13. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery
14. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on high resolution computed tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
For all exclusion criteria, please refer to Protocol. |
1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca sia per il personale del centro di studio)
2. Precedente arruolamento in questo studio.
3. Esposizione ad un farmaco sperimentale (IP) durante il termine di 1 mese o di 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima dell’arruolamento.
4. Trattamento con qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (salvo con intento palliativo) nelle 3 settimane precedenti il trattamento in studio.
5. Qualsiasi precedente trattamento con un PARP inibitore incluso olaparib.
6.Altra neoplasia maligna a meno che non siano trattati terapeuticamente senza nessuna evidenza di malattia per =5 anni, eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, cancro della cervice in situ trattati terapeuticamente, carcinoma duttale in situ (DCIS), Stadio 1, carcinoma endometriale di grado1.
7.Elettrocardiogramma (ECG) a riposo indicanti condizioni cardiache incontrollate, potenzialmente reversibili, come da giudizio dello sperimentatore (es. ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, scompenso cardiaco congestizio, prolungamento del QTcF >500 ms, disordini elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
8. Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (p. es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (p. es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout necessario prima dell’inizio del trattamento con olaparib è di 2 settimane.
9. Uso concomitante di potenti induttori del CYP3A (p. es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di S. Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (p. es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout necessario prima dell’inizio del trattamento con olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.
10. Tossicità persistenti (di grado CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) >2) causate dalla precedente terapia oncologica, esclusa alopecia.
11. Sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia mieloide acuta (LMA) o segni indicativi di SMD/LMA.
12. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche incontrollate.Eccezione: sono eleggibili pazienti con metastasi al cervello adeguatamente trattate documentate alla TAC di baseline o dalla risonanza magnetica che non sono progredite rispetto alle scansioni precedenti e che non richiedono corticosteroidi (eccetto prednisone =10 mg/die o equivalente per almeno 14 giorni di seguito prima della somministrazione) per la gestione dei sintomi del CNS, purché venga effettuata una ripetizione della TAC o risonanza magnetica a seguito dell’identificazione di metastasi al CNS (ottenute almeno 2 settimane dopo la terapia definitiva), devono documentare le metastasi al cervello adeguatamente trattate.
13. Intervento di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti l’inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventuali effetti di un qualsiasi intervento di chirurgia maggiore.
14. Pazienti considerati a rischio a causa di una malattia seria non controllata, una patologia sistemica non maligna o un’infezione attiva non controllata. Esempi di questi disturbi includono, a titolo puramente esemplificativo, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (negli ultimi 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione del midollo spinale instabile, sindrome della vena cava superiore, pneumopatia interstiziale bilaterale estesa rilevata alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
Per tutti i criteri di esclusione, si faccia riferimento al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival (PFS), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of progression as determined by the Investigator (radiological, clinical or symptomatic) or death from any cause (in the absence of progression)
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| Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib alla data di progressione, come determinata dallo sperimentatore (radiologica, clinica o sintomatica), o di decesso per qualsiasi causa (in assenza di progressione) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the whole study.
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| Tutta la durata dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival, defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of death from any cause.
• Time to first subsequent treatment or death (TFST), defined as the time from first dose of olaparib to first subsequent treatment commencement or death if this occurs before commencement of first subsequent treatment
• Time to second subsequent treatment or death (TSST), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of second subsequent treatment commencement or death if this occurs before commencement of second subsequent treatment
• Time to study treatment discontinuation or death (TDT), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of study treatment discontinuation or death if this occurs before discontinuation of study treatment
• Time to second progression or death (PFS2), defined as the time from the date of first dose of olaparib to the date of the earliest progression
event (subsequent to that used for the primary variable PFS) or death from any cause
• Clinical response rate, defined as the proportion of patients assessed by the Investigator as responding (physician-defined clinical response,
radiological [e.g. RECIST] or symptomatic)
• Duration of clinical response, defined as the time from the date the Investigator first assessed the patient as responding to the date the Investigator assessed the patient as progressing or the date of death from any cause (in the absence of progression)
Safety
• Adverse events/serious adverse events
• Collection of clinical chemistry/haematology parameters |
Sopravvivenza complessiva, definita come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib alla data di decesso per qualsiasi causa
• Tempo al primo trattamento successivo o al decesso, definito come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib all’avvio del primo trattamento successivo o al decesso, qualora questo si verifichi prima dell’avvio del primo trattamento successivo
• Tempo al secondo trattamento successivo o al decesso, definito come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib all’avvio del secondo trattamento successivo o al decesso, qualora questo si verifichi prima dell’avvio del secondo trattamento successivo
• Tempo all’interruzione del trattamento dello studio o al decesso, definito come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib all’interruzione del trattamento dello studio o al decesso, qualora questo si verifichi prima dell’interruzione del trattamento dello studio
• Tempo alla seconda progressione o al decesso, definito come l’intervallo di tempo dalla prima dose di olaparib al primo evento di progressione successivo a quello utilizzato per la variabile primaria della PFS o al decesso per qualsiasi causa
• Tasso di risposta clinica, definito come la percentuale di pazienti valutati dallo sperimentatore come in risposta (risposta clinica secondo la definizione del medico, radiologica [per es., in base a RECIST] o sintomatica)
• Durata della risposta clinica, definita come l’intervallo di tempo dalla prima data in cui il paziente è stato valutato dallo sperimentatore come in risposta alla data in cui il paziente è stato valutato dallo sperimentatore come in progressione o alla data di decesso per qualsiasi causa (in assenza di progressione)
Sicurezza
- Eventi avversi/eventi avversi gravi
- Raccolta di parametri chimico-clinici/ematologici |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the whole study.
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| Tutta la durata dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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