Clinical Trial Results:
A Phase 2, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre, Prospective Study to Assess Efficacy of Riociguat in Patients With Operable CTEPH Prior to Pulmonary Endarterectomy With High Preoperative Pulmonary Vascular Resistance
Summary
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EudraCT number |
2017-001121-40 |
Trial protocol |
GB DE FR |
Global end of trial date |
05 May 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
21 May 2021
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First version publication date |
21 May 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PEA Bridging Study
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03273257 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
International CTEPH Association (ICA)
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Sponsor organisation address |
c/o artax Fide Consult AG, Gartenstrasse 95, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Gérald Simonneau, International CTEPH Association (ICA), info@cteph-association.org
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Scientific contact |
David Jenkins, International CTEPH Association (ICA), 041 413797970, info@cteph-association.org
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 May 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
05 May 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 May 2020
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the efficacy of riociguat on preoperative PVR in patients with operable CTEPH.
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Protection of trial subjects |
Patients were treated at expert centres with many years of experience in the management of CTEPH, and all patients were to receive the recommended gold standard treatment for operable CTEPH, i.e. PEA surgery. As per the protocol, surgery was to be performed by the principal surgeon of the site. Moreover, an unblinded, independent data safety monitoring board periodically reviewed safety data.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
16 Aug 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 6
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Worldwide total number of subjects |
14
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EEA total number of subjects |
14
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
6
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From 65 to 84 years |
8
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Eligible patients were recruited at 3 expert centres for CTEPH in France, Germany and the UK between August 2018 and May 2020. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients could undergo a screening period of up to 90 days prior to the baseline visit in order to assess eligibility of patients and to allow for the washout of prohibited medications. A total of 17 patients were screened; of those, 14 were enrolled into the study. | |||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Randomisation (no drug treatment yet)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Treatment arm | |||||||||||||||
Arm description |
Patients were randomised to receive riociguat for 90 days prior to surgery | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Riociguat will be initiated at 1 mg tid. The dosage will be increased by 0.5 mg at 2 week intervals based on tolerability as assessed by systolic blood pressure up to a maximum dose of 2.5 mg tid.
Downtitration to 0.5 mg tid is foreseen for patients with low optimal tolerability.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Patients were randomised to receive placebo for 90 days prior to surgery | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching placebo to riociguat
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was given tid, mimicking the dosing scheme for riociguat
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Period 2
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Period 2 title |
Treatment period
|
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Treatment arm | |||||||||||||||
Arm description |
Patients received riociguat for 90 days prior to surgery. | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Riociguat will be initiated at 1 mg tid. The dosage will be increased by 0.5 mg at 2 week intervals based on tolerability as assessed by systolic blood pressure up to a maximum dose of 2.5 mg tid.
Downtitration to 0.5 mg tid is foreseen for patients with low optimal tolerability.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Patients received placebo for 90 days prior to surgery. | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching placebo to riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was given tid, mimicking the dosing scheme for riociguat
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Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: One patient died after randomisation, but before starting study treatment. As per the SAP, baseline characteristics are reported for the ITT population, which is defined as patients having received at least one dose of IMP. Therefore, the patient who died before starting treatment was not included in the analysis of baseline characteristics, and a new period had to be defined to account for this. |
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Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: One patient died after randomisation, but before starting study treatment. As per the SAP, baseline characteristics are reported for the ITT population, which is defined as patients having received at least one dose of IMP. Therefore, the patient who died before starting treatment was not included in the analysis of baseline characteristics; however, he is considered to have enrolled in the trial. [3] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: One patient in the placebo arm died after randomisation, but before starting study treatment. |
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Period 3
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Period 3 title |
PEA (no more drug treatment)
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Treatment arm | |||||||||||||||
Arm description |
Patients had received riociguat for 90 days prior to surgery and underwent PEA surgery during this period | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Riociguat will be initiated at 1 mg tid. The dosage will be increased by 0.5 mg at 2 week intervals based on tolerability as assessed by systolic blood pressure up to a maximum dose of 2.5 mg tid.
Downtitration to 0.5 mg tid is foreseen for patients with low optimal tolerability.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Patients had received placebo for 90 days prior to surgery and underwent PEA surgery during this period | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching placebo to riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo was given tid, mimicking the dosing scheme for riociguat
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Period 4
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Period 4 title |
Post-surgery observation
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Treatment arm | |||||||||||||||
Arm description |
Patients had received riociguat for 90 days prior to surgery and had undergone PEA surgery | |||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Riociguat will be initiated at 1 mg tid. The dosage will be increased by 0.5 mg at 2 week intervals based on tolerability as assessed by systolic blood pressure up to a maximum dose of 2.5 mg tid.
Downtitration to 0.5 mg tid is foreseen for patients with low optimal tolerability.
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Patients had received placebo for 90 days prior to surgery and had undergone PEA surgery | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching placebo to riociguat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Placebo was given tid, mimicking the dosing scheme for riociguat
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment arm
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Reporting group description |
Patients received riociguat for 90 days prior to surgery. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients received placebo for 90 days prior to surgery. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment arm
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Reporting group description |
Patients were randomised to receive riociguat for 90 days prior to surgery | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients were randomised to receive placebo for 90 days prior to surgery | ||
Reporting group title |
Treatment arm
|
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Reporting group description |
Patients received riociguat for 90 days prior to surgery. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients received placebo for 90 days prior to surgery. | ||
Reporting group title |
Treatment arm
|
||
Reporting group description |
Patients had received riociguat for 90 days prior to surgery and underwent PEA surgery during this period | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients had received placebo for 90 days prior to surgery and underwent PEA surgery during this period | ||
Reporting group title |
Treatment arm
|
||
Reporting group description |
Patients had received riociguat for 90 days prior to surgery and had undergone PEA surgery | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients had received placebo for 90 days prior to surgery and had undergone PEA surgery |
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End point title |
Change in PVR from baseline to immediately before PEA | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
90 days
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Notes [1] - One subject was discontinued during the treatment phase [2] - One subject was discontinued during the treatment phase |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis of primary endpoint | ||||||||||||
Comparison groups |
Treatment arm v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
11
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.139 | ||||||||||||
Method |
2-sample Wilcoxon rank sum test | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Change in PVR from baseline to 6 months post-PEA | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
270 days
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Notes [3] - One subject was discontinued during the treatment phase and 3 during post-surgery follow-up [4] - One subject was discontinued during the treatment phase and 2 during post-surgery follow-up |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All-cause death, PH-related hospitalisation, need for PAH-targeted therapy or WHO functional class unchanged or worse between randomisation and 6 months post-PEA (composite endpoint) | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
270 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Intraoperative circulatory arrest time | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
intraoperative
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Intraoperative surgery-related complications | |||||||||||||||
End point description |
The occurence of any of the following complications will be assessed:
- Bleeding and/or blood loss >1 L in 12 hours
- Airway bleed with need for extracorporeal membrane oxygenation
- Any use of extracorporeal membrane oxygenation for respiratory or haemodynamic support, specified as venovenous or veno-arterial
- Prolonged ventilation >96 hours
- Need for tracheostomy
- Need for drainage of pericardial effusion
- Neurological complications, ie, stroke, cerebral, subdural bleeding
- Reintubation or noninvasive ventilation for reperfusion response
- Haemoptysis requiring any intervention
- Renal failure requiring dialysis
- Wound infections
- Pneumonia
- Prolonged need for inotropic support (≥ 5 days)
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
intraoperative
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Surgical evaluation of specimen: ease of dissection plane | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
intraoperative
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Surgical evaluation of specimen: completeness of disease clearance | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
intraoperative
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Surgical evaluation of specimen: appearance of clot | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
intraoperative
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Surgical evaluation of specimen: appearance of vessel wall | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
intraoperative
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
All-cause death | |||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
270 days
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Withdrawal during randomised treatment phase | |||||||||||||||
End point description |
Only withdrawals after randomisation but before PEA are included
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90 days
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From informed consent until study completion (270-360 days) or early termination
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Adverse event reporting additional description |
Events reported are treatment-emergent adverse events, i.e. any event not present before exposure to study drug or any event already present that worsened in either intensity or frequency after exposure to study drug, in patients who actually received any study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treatment arm
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Reporting group description |
Patients received riociguat for 90 days prior to surgery, then underwent PEA surgery and were subsequently followed up for 6 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Patients received placebo for 90 days prior to surgery, then underwent PEA surgery and were subsequently followed up for 6 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The study was terminated after enrolling only 14 out of 88 planned patients due to slow recruitment and further limitations imposed by the COVID-19 pandemic. No firm conclusions can be drawn based on the study data due to the limited sample size. |