| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| cHL in children and young adults |
| cHL in bambini e in giovani adulti |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Classical Hodgkin lymphoma |
| Linfoma di Hodgkin (HL) classico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the objective response rate (ORR) by International Working Group (IWG) criteria as assessed by blinded independent central review (BICR) [Cheson, B. D., et al 2007] of pembrolizumab in combination with chemotherapy in slow early responders (SERs) by risk group (low, high).
|
| Valutare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale (International Working Group, IWG), valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) [Cheson, B. D., et al, 2007], di pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia nei responder precoci lenti (Slow Early Responder, SER) in base al gruppo di rischio (basso, alto). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the rate of Positron Emission Tomography (PET) negativity, 2-year event-free survival (EFS) after study enrollment by IWG criteria as assessed by BICR, and overall survival (OS) of pembrolizumab in combination with chemotherapy in SERs by risk group
2.To evaluate the exposure to radiation therapy (RT) and its associated toxicity in SERs by risk group
3.To evaluate the rate of PET negativity in Group 1 participants after completing 2 cycles of ABVD induction
4.To evaluate the 3-year EFS and OS in rapid early responders (RERs) by risk group
5.To evaluate serum TARC as a potential biomarker in SERs by risk group
6.To evaluate the safety of pembrolizumab in combination with chemotherapy in SERs by risk group
|
1Valutare il tasso di negatività alla tomografia a emissione di positroni(PET),la sopravvivenza libera da eventi(EFS)a2anni dall’arruol nello stu in base ai criteriIWG,valutato medianteBICR,e la sopravviv complessiva(OS)di pembrolizumab in combinaz con la chemioterapia nei SER in base al gruppo di rischio
2Valutare l’esposiz alla radioterapia(RT)e la relativa tossicità associata neiSERin base al gruppo di rischio
3Valutare il tasso di negatività allaPETnei partecip del Gruppo1dopo il completamento di 2cicli di induzione conABVD
4Valutare l’EFS a3anni in base alla valutaz dello sperimentatore e all’OSnei responder precoci rapidi(RER),valutata in base al BIRC e alla sopravviiv globale(OS)di pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia nei SER in base al gruppo di rischio
5Valutare i livelli sierici diTARCcome potenziale biomarcatore nei SER in base al gruppo di rischio
6Valutare la sicurezza di pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia nei SER in base al gruppo di rischio |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be between the ages of 3 and 25 on the day of signing informed consent/assent
2. Group 1: Must have newly diagnosed, pathologically confirmed cHL at Stages IA, IB and IIA without bulky disease
Bulky disease is defined as the presence of any of the following:
- Nodal area >6cm OR
- Mass/thoracic diameter >one-third
Group 2: Must have newly diagnosed, pathologically confirmed cHL at Stages IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA and IVB
3. Must have measurable disease per investigator assessment. Target lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions. Measurable disease is defined as the existence of at least one measurable nodal lesion present, defined as a lymph node or nodal mass that is either >15 mm in longest diameter or >10 mm in short axis on a diagnostic CT, and appropriate for reproducible measurements. A lesion that appears measurable, but is located in an area that was previously irradiated, can be considered measurable if it has shown growth since the completion of radiation
4. A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days (or longer, if required by the drug label of chemotherapy received by the participant on study) after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
5. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days (or longer, if required by the drug label of chemotherapy received by the participant on study) after the last dose of study treatment
6. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for FBR. However the participant may participate in the main study without participating in FBR
7. Must have a performance status as defined below:
- Lansky Play-Performance Scale >=50 for children up to and including 16 years of age
- Karnofsky score >=50 for participants >16 years of age
8. Must have adequate organ function |
1. Di età compresa tra 3 e 25 anni il giorno della firma del consenso/assenso informato.
2. Gruppo 1: Deve presentare una nuova diagnosi, confermata a livello patologico, di CHL allo stadio IA, IB e IIA senza malattia bulky La malattia bulky è definita come la presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori: Area nodale > 6 cm OPPURE Massa/diametro toracico > un terzo
Gruppo 2: Deve presentare una nuova diagnosi, confermata a livello patologico, di CHL allo stadio IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA e IVB
3. Deve avere una malattia misurabile secondo la valutazione dello sperimentatore. Le lesioni bersaglio localizzate in una zona già sottoposta a radiazioni sono considerate misurabili se ne è stata dimostrata la progressione. La malattia misurabile è definita come la presenza di almeno una lesione nodale misurabile, definita come un linfonodo o massa nodale di >15 mm di diametro più lungo o > 10 mm sull’asse corto su una TAC diagnostica e adatta a misurazioni riproducibili. Una lesione che appare misurabile ma è situata in un’area precedentemente irradiata può essere considerata misurabile se ha mostrato una crescita dal termine della radioterapia.
Contraccezione
4. Un partecipante di sesso maschile deve acconsentire all’uso di metodi contraccettivi come specificato nell’Appendice 7 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (o più a lungo, se indicato nell’etichetta del farmaco chemioterapico ricevuto dal partecipante allo studio) dopo l’ultima dose di trattamento dello studio, nonché astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
5. Una partecipante di sesso femminile è idonea alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza (vedere Appendice 7), non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono:
a.) Non sia una donna in età fertile (Woman of Childbearing Potential, WOCBP) secondo la definizione riportata nell’Appendice 7 OPPURE
b.) Sia una WOCBP che accetta di attenersi alle indicazioni sui metodi contraccettivi di cui all’Appendice 7 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (o più a lungo, se indicato nell’etichetta del farmaco chemioterapico ricevuto dalla partecipante allo studio) dopo l’ultima dose di trattamento dello studio.
6. Il partecipante (o il rappresentante legalmente accettabile, se applicabile) fornisce il consenso/assenso informato scritto per lo studio. Il partecipante può inoltre fornire il consenso/assenso per la ricerca biomedica futura (Future Biomedical Research, FBR). Il partecipante ha comunque la possibilità di partecipare allo studio principale senza partecipare alla FBR.
Criteri aggiuntivi
7. Deve avere uno stato di validità come definito di seguito: Scala di Lansky per la valutazione della capacità di gioco >= 50 per bambini che hanno compiuto massimo 16 anni di età Punteggio di Karnofsky >= 50 per i partecipanti > 16 anni di età Nota: i partecipanti che non possono camminare a causa di una paralisi, ma che riescono a stare eretti su una sedia a rotelle, saranno considerati capaci di deambulazione per lo scopo della valutazione del punteggio delle prestazioni.
8. Presenta funzionalità d’organo adeguata |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1Has undergone solid organ transplant at any time, or prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation within the last5years.Participants who have had allogeneic hematopoietic stem cell transplant greater than5years ago are eligible as long as there are no symptoms of graft-versus-host disease(GVHD)
2AWOCBPwho has a positive urine pregnancy test within72h before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. In such cases,the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
3Baseline left ventricular ejection fraction value<50%or shortening fraction of <27%
4Has received prior therapy with an antiPD1, antiPDL1, or antiPDL2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory Tcell receptor(CTLA4,OX40,CD137)or has previously participated in a Merck pembrolizumab(MK3475) clinical study
5Has received any prior anticancer therapy,monoclonal antibody,chemotherapy, or an investigational agent or device before the first dose of study treatment,or has not recovered(<=Grade1 or at baseline)fromAEs due to previously administered agents
6Is expected to receive a live vaccine within30days prior to the first dose of pembrolizumab.Examples of live vaccines include,but are not limited to,the following:measles,mumps,rubella,varicella/zoster(chicken pox),yellow fever,rabies,BacillusCalmetteGuérin,and typhoid vaccine.Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed;however,intranasal influenza vaccines(eg,FluMist®)are live attenuated vaccines and are not allowed
7Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within4weeks prior to the first dose of study treatment
8Has a diagnosis of lymphocyte-predominantHL
9Has a diagnosis of immunodeficiency or is expected to be receiving chronic systemic steroid therapy(in dosing exceeding10mg daily of prednisone equivalent)or any other form of immunosuppressive therapy within7days prior to the first dose of pembrolizumabThe use of physiologic doses of corticosteroids(up to5mg/m2/day prednisone equivalent)may be approved after consultation with the Sponsor
10Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment.Exceptions include early stage cancers(carcinoma in situ or Stage1)treated with curative intent,basal cell carcinoma of the skin,squamous cell carcinoma of the skin,in situ cervical cancer,or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy
11Has radiographically detectable(even if asymptomatic and/or previously treated)central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis as assessed by local site investigator at the time of diagnosis
12Has severe hypersensitivity(>=Grade3)to any study therapies including any excipients
13Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past2years(with use of disease modifying agents,corticosteroids or immunosuppressive drugs).Replacement therapy(thyroxine,insulin or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency)is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14Has a history of(n-infectious)pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
15Has an active infection requiring systemic therapy
16Has a known history of HIVinfection.NoHIVtesting is required unless mandated by local health authority
17Has a known history of HepatitisB or known active HepatitisCvirus infection |
1Si è sottoposto in qualsiasi momento a trapianto organo solido o a precedente trapianto allog di cellule staminali ematopoietiche negli ultimi5anni.I partecip che hanno subito un trapianto allogenico di cellule stam ematop più di5anni prima sono eleggibili a condizione che n presentino sintomi di malat da trapianto contro ospite
2UnaWOCBPche ha avuto un test di gravid sulle urine pos entro le72h precedenti alla prima dose di tratt dello stu.In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività n possa essere confermata,sarà richiesto un test di gravid sul siero.In tali casi la partecip deve essere esclusa dalla partecip se il risultato del test di gravid sul siero è pos
3Valore basale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro<50%o frazione di accorciamento di<27%
Terapia precedente/conc
4Ha ricevuto una terapia precedente con un agente antiPD1,antiPDL1,antiPDL2 o con agente diretto contro altro recettore coinibitorio dei linfocitiT(CTLA4,OX40,CD137)o ha preced partecipato a uno stu clinico Merck su pembrolizumab(MK3475)
5Ha ricevuto qualsiasi precedente terapia antitumorale,anticorpo monoclonale,chemioterapia o agente o dispositivo sperimentale prima della1dose di tratt dello stu o presenta ripresa non completa(<=grado1 o al basale)da eventi avversi dovuti ad agenti preced somministrati
6È prevista assunzione di un vaccino vivo nei 30g precedenti alla prima dose di pembrolizumab.Esempi di vaccini vivi comprendono,in modo non limitativo,i seguenti:morbillo,orecchioni,rosolia,varicella/zoster,febbre gialla,rabbia, bacillo di CalmetteGuérin e vaccino tifoideo.I vaccini per influenza stag somministrati per iniez in genere sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali(esFluMist®)sono vaccini vivi attenuati e n sono consentiti
7Attuale o pregressa partec a uno stu su un agente sperim o utilizzo di un dispos sperim entro4settimane prima della prima dose di tratt dello stu
8Presenta una diagnosi diHLa predominanza linfocitaria
9Diagnosi di immunodeficienza o tratt pianificato con terapia steroidea sistemica cronica(a dosi sup a10mg al giorno di un equivalente del prednisone)o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro7giorni prima della prima dose di pembrolizumab.L’utilizzo di dosi fisiologiche di corticosteroidi(fino a5mg/m2/giorno di equivalente del prednisone)può essere approvato previa consult dello Sponsor
10Presenta altro tumore maligno noto che sia in progres o richieda un tratt attivo.Le eccezioni comprendono tumori in stadio precoce(carcinoma in situ o di stadio1)trattati con intento curativo,carcinoma basocellulare della cute,carcinoma a cellule squamose della cute,carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della mammella che sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
11IlSNCpresenta metastasi e/o meningite carcinomatosa rilevabili radiogr(anche se asintomatiche e/o tratt in precedenza)come da valutaz dello sperimentatore del centro locale al momento della diagnosi
12Ha ipersensibilità grave(grado>=3)a qualsiasi terapia dello stu,incluso uno qualsiasi degli eccipienti
13Ha una malattia autoimm in fase attiva che abbia richiesto un tratt per via sistemica negli ultimi2anni(con impiego di agenti modificanti la malattia,corticosteroidi o farmaci immunos).La terapia sostitutiva(es,tiroxina,insulina o terapia sostitutiva con dosi fisiolog di corticosteroidi per insuffic surrenalica o pituitaria)n è considerata una forma di tratt sist ed è consentita
14Presenta anamnesi di polmonite(Ninfettiva)che ha richiesto uso di steroidi o presenta polmonite in atto
15Presenta infez attiva che richiede terapia sistemica
16Presenta anamnesi nota di infezione da virus HIV.N è richiesto alcun test perHIVsalvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale
17Presenta anamnesi nota di infezione da virus epatiteB(definita come reattiva all’antigene di sup dell’epatiteB)o infezione attiva nota da virus epatiteC |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) in SER Participants By Risk Group (Low, High) as Assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) in partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto) come valutato dal Comitato centrale indipendente del cieco (BICR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 5 years |
| Fino a 5 anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Rate of Positron Emission Tomography (PET) Scan Negativity in SER Participants By Risk Group (Low, High) After AVD or COPDAC-28 Chemotherapy
2.Event-Free Survival (EFS) in SER Participants By Risk Group (Low, High) as Assessed by BICR
3.Overall Survival (OS) in SER Participants By Risk Group (Low, High)
4.Exposure to Radiotherapy (RT) in SER Participants By Risk Group (Low, High)
5.Rate of PET Scan Negativity In Group 1 Participants After ABVD Induction Therapy
6.EFS in Rapid Early Responder (RER) Participants By Risk Group (Low, High) as Assessed by Investigator
7.OS in RER Participants By Risk Group (Low, High)
8.Serum Thymus and Activation-Regulated Chemokine (TARC) Levels in SER Participants By Risk Group (Low, High)
9.Number of SER Participants Experiencing an Adverse Event (AE) By Risk Group (Low, High)
10.Number of SER Participants Discontinuing Study Treatment Due to AEs By Risk Group (Low, High) |
1.Negatività alla PET nei partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto) dopo chemioterapia con AVD o COPDAC-28
2.Evento senza sopravvivenza (EFS) in partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto) come valutato da BICR
3.Sopravvivenza generale (OS) in partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto)
4.Esposizione a Radioterapia (RT) in partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto)
5.percentuale di partecipanti del Gruppo 1 con negatività alla PET dopo induzione con ABVD
6.EFS in base alla valutazione dello sperimentatore nei RER (Rapid Early Responder) in base al gruppo di rischio (basso, alto)
7.OS nei RER in base al gruppo di rischio (basso,alto)
8.Serum Thymus e livelli di chemochina regolati per attivazione (TARC) nei partecipanti SER per gruppo di rischio (basso, alto)
9. Numero di partecipanti SER che sperimentano un evento avverso (AE) per gruppo di rischio (basso, alto)
10. Numero di partecipanti SER che interrompono il trattamento di studio a causa di eventi avversi per gruppo di rischio (basso, alto) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to 5 years
2.Up to 5 years
3.Up to 5 years
4.Up to 5 years
5.Up to 5 years
6.Up to 5 years
7.Up to 5 years
8.Up to 5 years
9.Up to 5 years
10.Up to 5 years
|
1.Fino a 5 anni
2.Fino a 5 anni
3.Fino a 5 anni
4.Fino a 5 anni
5.Fino a 5 anni
6.Fino a 5 anni
7.Fino a 5 anni
8.Fino a 5 anni
9.Fino a 5 anni
10.Fino a 5 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
