| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Clinical trial of the combination cediranib-olaparib at the time of disease progression on PARP inhibitor in ovarian cancer. |
| Determinar la eficacia de la combinación de cediranib y olaparib en el momento de evolución de la enfermedad con un inhibidor de PARP en el cáncer de ovario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine efficacy of the combination of cediranib and olaparib in women previously receiving PARP inhibitor for ovarian cancer, with co-primary endpoints of
• objective response rate by RECIST 1.1 at 8 weeks
• progression-free-survival (PFS) at 16 weeks |
Determinar la eficacia de la combinación de cediranib y olaparib en mujeres con cáncer de ovario anteriormente en tratamiento con un inhibidor de PARP, con los siguientes criterios principales de valoración:
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1 transcurridas 8 semanas
• Supervivencia sin avance de la enfermedad (SSA) transcurridas 16 semanas |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess efficacy of cediranib and olaparib after progression on PARP inhibitor as determined by:
o CA125 response rate according to GCIG criteria
o Disease control rate (DCR)
o Overall survival (OS)
• To evaluate the safety of the combination olaparib and cediranib
• To evaluate mechanisms of PARP inhibitor resistance |
• Determinar la eficacia de la combinación de cediranib y olaparib tras la evolución de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PARP según los siguientes criterios:
o Tasa de respuesta CA125 según los criterios GCIG
o Índice de control de la enfermedad (ICE)
o Supervivencia general (SG)
• Evaluar la seguridad de la combinación de cediranib y olaparib.
• Evaluar los mecanismos de la resistencia al inhibidor de PARP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| To explore the correlations of cancer biomarkers with treatment-related outcomes (a baseline biopsy required prior to starting treatment and optional biopsy at progression). |
| Examinar las correlaciones entre los biomarcadores tumorales y los resultados relacionados con el tratamiento (esto precisa la realización de una primera biopsia antes del inicio del tratamiento y, opcionalmente, otra biopsia durante la evolución de la enfermedad). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Performance status ≤ 2 within 7 days of registration
3. Histologically confirmed ovarian , fallopian tube or primary peritoneal cancer, high grade serous or high grade endometrioid histology subtype.
4. Radiographically documented disease progression within 28 days of registration and evaluable as per RECIST 1.1
5. Progression on any PARP inhibitor therapy (example: olaparib) that meet one of the following criteria:
i) Platinum sensitive with no evidence of disease progression within 6 months of the last dose of platinum based chemotherapy and received PARP inhibitor treatment as their last line of treatment.
Or
ii) Platinum resistance with disease progression within 6 months of the last dose of a platinum based chemotherapy and received PARP inhibitor as their last line of treatment. Patients are allowed to have received other treatments in between platinum based chemotherapy and PARP inhibitor treatment.
Or
iii) Disease progression on PARP therapy who then received standard chemotherapy with further disease progression.
6. Patients must have adequate bone marrow, renal and hepatic function per local laboratory reference range as follows within 7 days of registration:
i) Absolute Neutrophil Count ≥ 1.5 x 109/L;
ii) Platelets ≥ 100 x 109/L;
iii) Hemoglobin ≥ 10.0g/dL;
Renal function:
iv) Calculated creatinine clearance >50mL/min (Cockcroft formula);
v) AST/ALT ≤ 2.5× the upper limit of normal (ULN); Subjects with liver metastasis may have AST, ALP, and ALT ≤ 5.0 XULN;
vi) Bilirubin ≤ 1.5×ULN
7. LVEF > 50% by echocardiograms or MUGA within 28 days of registration
8. Patients are willing to undergo tumour biopsy pre-treatment. If a biopsy at the time of progression on PARP therapy is available and can be submitted to the Central Lab for this study, this procedure does not need to be repeated. Patients who consent but have tumour that is not amenable to safe biopsy will be allowed to enter the trial and continue therapy as per protocol if this has been addressed and permission is granted from the Sponsor , Dr. Amit Oza prior to registration.
9. Life expectancy of greater than 3 months
10.Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document
11.Subject is willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures
12.Patients of child bearing potential and their partners who are sexually active (exception: abstinence) must agree to the use of 2 highly effective forms of contraception throughout their participation during the study treatment and for 3 months after last dose of study treatment(s) |
1. Edad ≥ 18 años.
2. Estado funcional ≤ 2 en los 7 días anteriores al registro.
3. Cáncer de ovario, de trompa de Falopio o primario de peritoneo confirmado por histología, de subtipo histológico seroso de alto grado o endometrioide de alto grado.
4. Evolución de la enfermedad documentada mediante radiografía en los 28 días anteriores al registro y evaluable según los criterios RECIST 1.1
5. Evolución de la enfermedad durante el tratamiento con cualquier inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib) que se ajuste a alguno de los siguientes criterios:
i) Sensibilidad al platino sin evidencia de evolución de la enfermedad en los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino y tratamiento con un inhibidor de PARP como última línea de tratamiento.
O bien:
ii) Resistencia al platino con evidencia de evolución de la enfermedad en los 6 meses posteriores a la última dosis de quimioterapia basada en platino y tratamiento con un inhibidor de PARP como última línea de tratamiento. Es admisible que las pacientes hayan recibido otros tratamientos entre la quimioterapia basada en platino y el tratamiento con un inhibidor de PARP.
O bien:
iii) Evolución de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PARP y administración posterior de quimioterapia estándar con evolución adicional de la enfermedad.
6. Durante los 7 días anteriores al registro, las pacientes deben presentar un nivel suficiente de las funciones medular, renal y hepática, según los siguientes intervalos de referencia del laboratorio local:
i) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l.
ii) Recuento de trombocitos ≥ 100 × 109/l.
iii) Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl.
Función renal:
iv) Aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft).
v) AST/ALT ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad (LSN); las pacientes con metástasis en el hígado tengan concentraciones de AST, ALP y ALT ≤ 5,0 × LSN.
vi) Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN.
7. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 50% determinada mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) en los 28 días anteriores al registro.
8. Capacidad y voluntad de la paciente para someterse a una biopsia tumoral antes del inicio del tratamiento. En caso de que haya disponible una biopsia obtenida en el momento de evolución de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PARP y esta pueda remitirse al laboratorio central de este estudio, no será necesario repetir el procedimiento. Las pacientes que accedan a someterse a una biopsia cuyo tumor no reúna las condiciones para garantizar la seguridad del procedimiento podrán participar en el ensayo clínico y recibir el tratamiento según el protocolo, siempre que el Dr. Amit Oza —el promotor— haya examinado y aprobado el caso antes del registro.
9. Esperanza de vida superior a 3 meses.
10.Capacidad para entender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado.
11.Voluntad y capacidad de la paciente para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
12.Las pacientes en edad fértil que sean sexualmente activas y sus parejas (excepción: abstinencia) deben acceder a utilizar 2 métodos de anticoncepción de gran eficacia durante toda su participación en el tratamiento del estudio y los 3 meses posteriores a la última dosis de este. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with current bowel obstruction.
2. Untreated unstable brain or meningeal metastases or tumour. Patients with radiological evidence of stable brain metastases are eligible providing that they are asymptomatic and either do not require corticosteroids or have been treated with corticosteroids, with clinical and radiological evidence of stabilization at least 10 days after discontinuation of steroids.
3. Greater than +1 proteinuria on two consecutive dipsticks within 14 days of registration taken no less than 1 week apart unless urinary protein < 1.5g in a 24h period or urine protein/creatinine ratio < 1.5.
4. Unresolved toxicity > CTCAE grade 1 from previous anti-cancer therapy (including radiotherapy) except haematological toxicity (see inclusion 6) and alopecia.
5. History of poorly controlled hypertension or resting blood pressure > 150/100 mmHg in the presence or absence of a stable regimen of anti-hypertensive therapy within 7 days of registration (measurements will be made after the patient has been resting supine for a minimum of 5 minutes. Two or more readings should be taken at 2-minute intervals and averaged. If the first two diastolic readings differ by more than 5 mmHg, than an additional reading should be obtained and averaged).
6. Mean QTc >470 msec (with Bazett’s correction) in screening electrocardiograms within 7 days of registration or history of familial long QT syndrome.
7. Any evidence of severe or uncontrolled diseases such as but not limited to unstable or uncompensated respiratory, cardiac, hepatic, renal disease or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements.
8. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to olaparib or cediranib.
9. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
10. Treatment with an investigational (non-
registered – other than PARP inhibitor) drug within 30 days and treatment with PARP inhibitor within 14 days prior to the first dose of study medication
11.Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia.
12.Previous allogenic bone marrow transplant.
13.Immuno-compromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV), patients with known active hepatitis (i.e., hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids.
14.Patients who require maximal doses of calcium channel blockers to stabilize blood pressure.
15.Patients with significant hemorrhage (>30 mL bleeding/episode in previous 3 months) or haemoptysis (>5 mL fresh blood in previous 4 weeks).
16.Patients who have had recent (within 2 weeks of registration, or until any wound has completely healed) major thoracic or abdominal surgery prior to study start, or a surgical incision that is not fully healed.
17.History of stroke or transient ischemic attack within six months.
18.Patients that are receiving and cannot stop the following prohibited medications prior to Cycle 1, Day 1;
i) CYP3A4 inhibitors such as but not limited to; Ketoconazole, Itraconazole, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin & Nelfinavir
ii) CYP3A4 inducers such as but not limited to; Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepine, Phenobarbital, Nevirapine, Modafinil & St. John’s Wort (Hypericum perforatum)
iii) No other anti-cancer therapy (except patient currently progressing on treatment with PARP inhibitor), radiotherapy, biological therapy or other novel agent is to be permitted
19.Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration, or may interfere with the interpretation of study results, and in the judgment of the investigator would make the subject inappropriate for entry into this study
20.History of other malignancies (except for adequately treated basal or squamous cell carcinoma or carcinoma in situ) within 5 years, unless the patient has been disease free for 2 years and there is a tissue diagnosis of the primary cancer of interest from a target lesion. |
1.Obstrucción intestinal en curso.
2.Tumores o metástasis cerebrales o meníngeos inestables no tratados. Las pacientes con evidencia radiológica de metástasis cerebral estable pueden participar en el estudio siempre que la metástasis sea asintomática y o bien no precisen corticoesteroides o, si han recibido tratamiento con corticoesteroides, haya evidencia clínica y radiológica de estabilización al menos 10 días después de la interrupción del tratamiento con esteroides.
3.Proteinuria superior a +1 en dos pruebas con tira reactiva consecutivas en los 14 días anteriores al registro con no menos de 1 semana de diferencia entre ambas pruebas, salvo si la concentración de proteína urinaria es < 1,5 g en un periodo de 24 h o el índice proteína/creatinina en orina es < 1,5.
4.Toxicidad no resuelta > grado 1 según CTCAE del tratamiento antineoplásico anterior (incluida la quimioterapia), excepto toxicidad hematológica (ver criterio de inclusión 6) y alopecia.
5.Antecedentes de hipertensión mal controlada o presión arterial en reposo > 150/100 mm Hg en presencia o ausencia de una pauta estable de tratamiento antihipertensivo en los 7 días anteriores al registro. Las mediciones de la tensión arterial deben realizarse después de que la paciente haya permanecido en reposo en posición supina durante un periodo mínimo de 5 minutos. Deben realizarse dos o más mediciones en intervalos de 2 minutos y, a continuación, promediar los resultados. Si las dos primeras lecturas de la presión diastólica difieren en más de 5 mm Hg, es preciso realizar una medición adicional y promediar los resultados).
6.Intervalo QTc medio > 470 ms (con corrección de Bazett) en electrocardiograma de detección en los 7 días anteriores al registro o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
7.Cualquier evidencia de enfermedades graves o no controladas como, entre otras, enfermedades respiratorias, cardiacas, hepáticas o renales inestables o descompensadas, o enfermedad psiquiátrica o contexto social que pueda limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8.Antecedentes de reacciones alérgicas atribuibles a compuestos de composición química o biológica similar a la de olaparib o cediranib.
9.Incapacidad para tragar medicamentos de administración oral y trastornos gastrointestinales que puedan interferir en la absorción de los medicamentos del estudio.
10. Tratamiento con un medicamento en fase de investigación (no
registrado; aparte de los inhibidores de PARP) en los 30 días anteriores y tratamiento con un inhibidor de PARP en los 14 días anteriores a la primera dosis de medicamento del estudio.
11.Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
12.Trasplante alogénico de médula ósea anterior.
13.Inmunodepresión (por ejemplo, pacientes seropositivas para el virus de inmunodeficiencia humana [VIH] o pacientes con hepatitis activa [hepatitis B o C]), debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre a otros fluidos corporales.
14.Necesidad de recibir dosis máximas de antagonistas del calcio para estabilizar la presión arterial.
15.Hemorragia significativa (> 30 ml sangrado/episodio en los 3 meses anteriores) o hemoptisis (> 5 ml de sangre fresca en las 4 semanas anteriores).
16.Cirugía mayor torácica o abdominal reciente (en las 2 semanas anteriores al registro o hasta la cicatrización completa de cualquier herida) antes del inicio del estudio, o incisión quirúrgica no cicatrizada completamente.
17.Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los últimos seis meses.
18.Tratamiento en curso (sin posibilidad de interrupción) con los siguientes medicamentos prohibidos antes del Ciclo 1, Día 1:
i) Inhibidores de la CYP3A4, entre otros, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.
ii) Inductores de la CYP3A4, entre otros, fenitoína, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, nevirapina, modafinil y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
iii) No se permite ningún otro tratamiento antineoplásico (excepto el tratamiento en curso con un inhibidor de PARP en el momento de la evolución de la enfermedad), radioterapia, bioterapia o terapia con otros agentes nuevos.
19. Otros trastornos médicos o psiquiátricos graves agudos o crónicos o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración de los medicamentos del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, que a criterio del investigador, harían que la paciente no fuese adecuada para participar en el estudio.
20. Antecedentes de otras neoplasias (excepto carcinoma de células basales o escamosas o carcinoma in situ correctamente tratados) en los 5 años anteriores, salvo si la paciente ha estado libre de enfermedad durante 2 años y hay diagnóstico del cáncer primario de interés en tejido de la lesión diana. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To determine efficacy of the combination of cediranib and olaparib in women previously receiving PARP inhibitor for ovarian cancer, with co-primary endpoints of
• objective response rate by RECIST 1.1 at 8 weeks
• progression-free-survival (PFS) at 16 weeks |
Determinar la eficacia de la combinación de cediranib y olaparib en mujeres con cáncer de ovario anteriormente en tratamiento con un inhibidor de PARP, con los siguientes criterios principales de valoración:
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1 transcurridas 8 semanas
• Supervivencia sin avance de la enfermedad (SSA) transcurridas 16 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• objective response rate by RECIST 1.1 at 8 weeks
• progression-free-survival (PFS) at 16 weeks |
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1 transcurridas 8 semanas
• Supervivencia sin avance de la enfermedad (SSA) transcurridas 16 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Evaluation of response rate according to CA125-GCIG criteria
• Disease control rate
o OS will be defined by the time between randomization and the occurrence of death whatever the cause.
o Response assessed by RECIST 1.1
• To evaluate the safety of the combination olaparib and cediranib
The toxicity profile will be evaluated according to the NCI CTC AE v.4.03
• To evaluate mechanisms of PARP inhibitor resistance |
• Determinar la eficacia de la combinación de cediranib y olaparib tras la evolución de la enfermedad durante el tratamiento con un inhibidor de PARP según los siguientes criterios:
o Tasa de respuesta CA125 según los criterios GCIG
o Índice de control de la enfermedad (ICE)
o Supervivencia general (SG)
• Evaluar la seguridad de la combinación de cediranib y olaparib.
• Evaluar los mecanismos de la resistencia al inhibidor de PARP. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ongoing during the study, at progression, at death. |
| En curso durante el estudio, en la progresión, en la muerte. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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